計算輔助?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑的研究.pdf

1、動脈硬化(Atherosclerosis)是引發(fā)心腦血管疾病的主要原因,已經(jīng)嚴(yán)重的影響到人類健康。雖然汀類藥物可以廣泛應(yīng)用于動脈硬化的治療,可是服用他汀類藥物期間,經(jīng)常伴隨著并發(fā)癥和不良反應(yīng)的發(fā)生。因此,科研工作者迫切地需要從新的靶點出發(fā),尋找治療動脈硬化新型藥物。在細(xì)胞和生物體的膽固醇代謝平衡中起著非常重要的作用。目前在哺乳動物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)兩種基因編碼ACAT(ACAT1和ACAT2)。ACAT1廣泛存在于各種組織細(xì)胞中與細(xì)胞膽固醇代謝

2、平衡有關(guān);而ACAT2則選擇性地在小腸和肝臟細(xì)胞中表達(dá),主要參與飲食中膽固醇的吸收和載脂蛋白的裝配。人類一些重要疾病如:涉及心腦血管病的動脈粥樣硬化、神經(jīng)系統(tǒng)的阿爾海默氏疾病及膽結(jié)石病等,都與ACAT密切相關(guān)。因此,ACAT已成為國際前沿密切關(guān)注的篩藥靶標(biāo)。本論文運用計算化學(xué)、構(gòu)效關(guān)系等方法,對酰基輔酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的抑制劑進(jìn)行研究。
　　第一部分:用自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和支持向量機的方法分別建立了?；o酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(A

3、CAT)抑制劑的選擇性的分類模型。通過文獻(xiàn)查閱,收集了97個ACAT抑制劑,利用ADRIANA.Code軟件計算得到249個分子結(jié)構(gòu)與性質(zhì)描述符,利用相關(guān)性分析和逐步線性回歸,完成描述符篩選并用自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和支持向量機的方法分別建立了四個?；o酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶分類模型,四個模型的預(yù)測正確率都在85％以上。這些模型可以很好的將ACAT抑制劑的選擇性劃分為三個類別,即:對ACAT1有選擇性抑制,對ACAT2有選擇性抑制和沒有明顯選擇

4、性抑制。此外,我們還利用分子連接指紋圖譜(ECFP_4 fingerprints)分析ACAT抑制劑子結(jié)構(gòu)的特征。本研究是首次利用構(gòu)效關(guān)系方法來探究抑制劑對ACAT1和ACAT2的選擇性。
　　第二部分:建立了?；o酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶2(ACAT2)抑制劑生物活性的定量預(yù)測模型。通過文獻(xiàn)查閱,收集了95個ACAT2抑制劑針生物活性數(shù)據(jù)。利用ADRIANA.Code軟件計算得到469個分子描述符。通過自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分別劃分訓(xùn)練集

5、和測試集,用相關(guān)性分析和逐步線性回歸方法最終篩選得到11個描述符用于模型的建立,利用多元線性回歸(MLR)和支持向量機(SVM)的方法分別建立了兩個定量構(gòu)效關(guān)系預(yù)測模型,所有的模型相關(guān)系數(shù)均達(dá)到了0.9以上。Y-randomization檢驗也證明模型不存在隨機相關(guān)性。這兩個模型均可以用來篩選現(xiàn)有的已知數(shù)據(jù)庫來發(fā)現(xiàn)可能的新的具有高活性的先導(dǎo)化合物。
　　綜上所述,以上兩個實驗的研究均得到了良好的結(jié)果。本論文希望通過建立的酰基輔酶A