半乳呋喃糖基轉(zhuǎn)移酶2抑制劑的設(shè)計和合成.pdf

1、結(jié)核病一直嚴重危害人類健康,其治療也面臨著多重耐藥性的問題,迫切需要人們?nèi)パ芯亢烷_發(fā)具有新的結(jié)構(gòu)特點和作用機理的抗結(jié)核藥物。分枝桿菌是造成結(jié)核病的病原體,而分枝菌酸-聚阿拉伯半乳糖-聚肽糖的復(fù)合體(mAGP)是結(jié)核分支桿菌細胞壁的重要組成部分,其中約30個D-半乳呋喃糖單元構(gòu)成的線性復(fù)合體是mAGP的重要片段。半乳呋喃糖基轉(zhuǎn)移酶2是參與這個復(fù)合體合成的酶之一,也是我們研究具有抗結(jié)核潛力的化合物的新作用靶點。
　　我們模擬受體底物的

2、結(jié)構(gòu),設(shè)計了烷基連接的二糖苷的結(jié)構(gòu),目前還未見由烷基相連的二糖苷設(shè)計為半乳呋喃糖基轉(zhuǎn)移酶2抑制劑的相關(guān)報道。設(shè)計的擬糖物在結(jié)構(gòu)上與半乳呋喃糖基轉(zhuǎn)移酶2的底物在立體構(gòu)型上相似,能競爭性地與半乳呋喃糖基轉(zhuǎn)移酶2結(jié)合,阻止D-半乳呋喃糖單元鏈的延伸,實現(xiàn)殺菌的作用;這種呋喃糖的擬糖物只存在于細菌的細胞壁上,在人體中并不存在,因此不會因此對人體造成毒副作用。
　　實驗過程中涉及到兩種單糖手性原料,即D-葡萄糖和L-阿拉伯糖。以D-葡萄糖為

3、原料,經(jīng)過羥基的保護,之后與鹽酸羥胺反應(yīng)引入氮源,利用叔丁基二甲基氯硅基保護肟上的羥基,隨后引入易離去的甲磺?；?四丁基氟化銨脫去硅保護基,分子內(nèi)的親核取代發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn),經(jīng)過11步反應(yīng),以19％的收率得到半乳呋喃糖類似物——關(guān)鍵中間體五元環(huán)狀硝酮。選用L-阿拉伯糖經(jīng)過基團的保護和柱層析分離,得到單一β構(gòu)型的5位由三苯基甲基保護的L-阿拉伯糖,隨后經(jīng)過基團的脫保護,經(jīng)過4步反應(yīng),以39%的收率得到β-甲基-2,3-氧-二芐基-L-阿拉伯呋