伐侖克林的合成及其路線優(yōu)化.pdf

1、近幾十年來(lái)，吸煙對(duì)人類(lèi)健康的危害性受到世界各國(guó)的普遍關(guān)注，各類(lèi)戒煙藥物應(yīng)運(yùn)而生。由于煙草中的尼古丁不僅能誘發(fā)各種肺部疾病，還具有成癮性，導(dǎo)致大部分傳統(tǒng)戒煙藥療效并不顯著。美國(guó)制藥巨實(shí)輝瑞公司開(kāi)發(fā)的新型處方戒煙藥物伐侖克林于2006年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，經(jīng)過(guò)三年爆發(fā)式的增長(zhǎng)，目前已占據(jù)戒煙藥市場(chǎng)的主導(dǎo)地位。臨床研究表明，伐侖克林具有獨(dú)特的雙作用機(jī)理（部分激動(dòng)劑和拮抗劑），療效穩(wěn)定，副作用小，復(fù)吸率低，療效明顯優(yōu)于許多常規(guī)戒煙藥物。
　

2、　 本論文綜述了戒煙藥物的發(fā)展歷程、作用機(jī)理，總結(jié)了文獻(xiàn)報(bào)道的多種合成伐侖克林的方法。基于提高產(chǎn)率、削減成本、簡(jiǎn)化操作、環(huán)保節(jié)能的原則，力圖克服原有路線收率低，試劑價(jià)格昂貴、毒性大等缺點(diǎn)，設(shè)計(jì)了如下優(yōu)化路線：
　　 以鄰氨基苯甲酸為起始原料，在亞硝酸異戊酯和環(huán)戊二烯作用下，雙烯加成得1，4-二氫-1，4-甲橋萘(1)，(1)經(jīng)臭氧化制得2，3-二氫-1H-茚-1,3-二甲醛(2)，(2)經(jīng)還原性胺化得到2，3，4，5-四氫-3

3、-芐基-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓(3)，接著(3)被還原成伐侖克林關(guān)鍵中間體2，3，4，5-四氫-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓(4)，然后對(duì)(4)加三氟乙?；鶊F(tuán)保護(hù)得到2，3，4，5-四氫-3-(三氟乙酰基)-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓(5)，(5)經(jīng)硝化制得2，3，4，5-四氫-7，8-二硝基-3-（三氟乙?；?1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓(6)，然后還原(6)得二胺取代物2，3，4，5-四氫-3-（三

4、氟乙?；?1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓-7，8-二胺(7)，(7)與乙二醛發(fā)生合環(huán)反應(yīng)制得2，2，2-三氟-1-(6，7，9，10-四氫-6，10-甲橋-8H-吡嗪并[2，3-H]條[3]苯并氮雜卓-8-基)(8)，最后去保護(hù)合成目標(biāo)產(chǎn)物伐侖克林(9)。對(duì)合成路線中遇到的幾個(gè)重要進(jìn)行了詳細(xì)的討論。
　　 合成路線中每一步反應(yīng)條件和處理工藝都進(jìn)行了優(yōu)化，總收率提高了8.7％（由12.7％到21.4％），同時(shí)節(jié)能環(huán)保，成本可