鹽酸伐昔洛韋原料藥合成工藝優(yōu)化.pdf

1、鹽酸伐昔洛韋(VCV)是阿昔洛韋的L-纈氨酸酯(L-valylester)，它是阿昔洛韋ACV的前藥，1995年1月在英國和愛爾蘭首先上市，同年6月獲FDA批準，用于治療帶狀皰疹，1995年11月在英國首先獲準用于生殖器皰疹和追加適應證包括皮膚粘膜的單純皰疹病毒(HSV)感染。生物利用度比ACV好3-5倍，因此口服VCV只需一日2或3次，比口服ACV一日5次要少，能提高病人的順從性，且二者療效相同。
　　工藝優(yōu)化的主要目的是解決目

2、前生產工藝中異構體雜質D-鹽酸伐昔洛韋超標，導致產品不合格的問題。為了控制產品中D-伐昔洛韋雜質的產生，從原料的雜質控制和工藝過程控制兩個方面進行了研究。結果表明，D-伐昔洛韋異構體雜質主要在偶合工序堿催化縮合反應的羧基活化的過程中產生，影響異構體雜質產生的主要因素是羧基活化時的溫度和時間，溫度越低發(fā)生消旋就越小，但即使在低溫條件下，長時間反應比如24小時，消旋依然明顯發(fā)生。在最初容易產生異構體的時間段內控制好反應溫度，就可以有效降低異

3、構體的含量，能夠滿足藥典要求。
　　由于氫解反應使用的Pd/C催化劑比較昂貴，在原料成本中比重大。設計試驗查找了催化劑中毒原因，發(fā)現(xiàn)鹽酸極容易使催化劑中毒。更改了滴加鹽酸酸化工序，避免了引起Pd/C催化劑中毒的重要因素，通過甲醇洗滌后再用甲酸鈉洗滌再生的Pd/C催化劑可進行二次套用，降低了原料成本。最后確定了藥物的目標晶型為FormⅠ的倍半水合物，并采用水和異丙醇進行結晶，對攪拌、溫度、溶劑配比及加料方式進行研究，確定了穩(wěn)定的晶型