骨化三醇的合成路線研究以及優(yōu)化.pdf

1、隨著人口老年化的不斷加劇，老年性疾病也越來越受到社會的廣泛重視。老年性疾病中最常見的骨質(zhì)疏松時刻影響著患者的身心健康，同時也給社會和家庭帶來相應(yīng)的經(jīng)濟負擔(dān)。骨化三醇作為治療骨質(zhì)疏松的一線藥物以及基礎(chǔ)性藥物占有很高的市場份額，所以尋找一條高效的合成路線具有重要意義。
　　目的：通過小分子片段作為合成起始原料的全合成，由于路線較長、收率較低已經(jīng)逐漸被以骨化三醇結(jié)構(gòu)類似物作為起始原料的半合成方法所取代。通過查閱大量骨化三醇合成方法文獻，

2、我們希望可以設(shè)計一條具有高效率及市場競爭力的新型合成路線。
　　方法：本文在查閱了大量骨化三醇合成路線文獻的基礎(chǔ)上，認真分析了每一種合成方法的優(yōu)點及不足，通過逆向合成分析斷鍵方式得到了匯聚式合成所需要的A片段以及B片段，最終設(shè)計了一條骨化三醇合成的新路線。我們以具有多個手性中心的α-甲基葡萄糖苷作為合成A片段的起始原料，維生素D2作為合成B片段的起始原料，通過金屬鈀催化的Trost Coupling Reaction構(gòu)造骨化三醇的

3、骨架結(jié)構(gòu)，最后通過硫酸脫除TBS基團得到骨化三醇。
　　結(jié)果：成功的合成了路線所有的中間體，并且通過核磁對結(jié)構(gòu)進行了確認，需要進行純度控制的中間體也通過高效液相色譜進行定量分析。路線中使用的一些原料和溶劑也進行相應(yīng)的優(yōu)化，減少了成本。
　　創(chuàng)新點：本文設(shè)計的合成路線與其他路線相比有幾處優(yōu)點。首先A片段合成選擇了光學(xué)純的化合物α-甲基葡萄糖苷為原料，成功的避免了其他路線中存在的立體選擇性以及化學(xué)選擇性問題；其次 A片段合成過程

4、使用了還原性較強的氫化鋰鋁使反應(yīng)過程放熱比較劇烈，不太容易控制，使用硼氫化鋰代替原先的還原劑在滿足收率的條件下，使反應(yīng)的劇烈程度明顯降低，同時也使后處理變得相對安全；B片段使用的原料維生素D2較容易得到，滿足收率的條件下，減少了吡啶的使用量；再連接A片段和B片段得到了骨化三醇的骨架結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)需要脫除 TBS基團才能得到骨化三醇，本文采用了硫酸脫除保護基團與其他文獻相比也有著顯著的優(yōu)點，四丁基氟化銨脫保護反應(yīng)時間較長，而且反應(yīng)產(chǎn)物較復(fù)雜