新型喹喔啉類抗瘧藥物的合成及體外抗瘧活性研究.pdf

1、瘧疾的治療仍然是一個難題，現(xiàn)在的化學(xué)治療具有毒副作用，并且隨著抗藥性的增加，化學(xué)治療的效果也變得不盡人意。在50年后的現(xiàn)在，氯喹仍然是抗瘧疾的主流藥物，但是它的功效卻隨著抗藥性瘧原蟲的產(chǎn)生在不斷地衰減。因此，現(xiàn)在研發(fā)新的安全有效的抗瘧疾藥物也就迫在眉睫了。許多年以來，化學(xué)家們一直在嘗試研究金屬有機(jī)類的抗瘧疾藥物。研究表明鐵元素對惡性瘧原蟲具有親和力，于是化學(xué)家們設(shè)想將鐵元素引入到氯喹分子中，可能是一種改善藥物對于具有氯喹耐藥性惡性瘧原蟲

2、療效的方法。作為非苯芳香金屬有機(jī)化合物，二茂鐵具有特殊的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。由于二茂鐵具有的親油性、氧化還原可逆性、特殊的夾心結(jié)構(gòu)以及低毒性，其衍生物在生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、微生物學(xué)等方面得到廣泛應(yīng)用。因此，二茂鐵基團(tuán)就被引入到治療惡性瘧原蟲藥物的設(shè)計中。已被報道的有，將二茂鐵基團(tuán)引入到氯喹、奎寧、甲氟奎寧、青蒿素、阿托伐醌和環(huán)丙沙星等眾多抗瘧疾藥物結(jié)構(gòu)中，并且均在一定程度上對惡性瘧原蟲的耐藥性有所改善。
　　 文獻(xiàn)表明喹喔啉作為氯喹藥物的結(jié)構(gòu)

3、類似物，也具有優(yōu)異的抗瘧疾活性。作者借鑒本研究室二茂鐵已有研究工作的基礎(chǔ)，進(jìn)行了如下研究:
　　 1.設(shè)計了具有抗瘧疾活性的吡咯并[1，2-a]喹喔啉作為結(jié)構(gòu)母體，將二茂鐵基直接引入到雜環(huán)母體的3位上;將吡咯并[1，2-α]喹喔啉經(jīng)由二（3-氨丙基）哌嗪連接到芳環(huán)羥基/硝基的鄰對位上，經(jīng)過6-9步反應(yīng)，成功合成了一系列共12個二茂鐵基吡咯并[1，2-a]喹喔啉。此外，我們還合成了2個二茂鐵基吡咯并[1，2-α]喹喔啉哌嗪類衍生物

4、。
　　 2.作者對合成的一系列二茂鐵基吡咯并[1，2-α]喹喔啉進(jìn)行體外惡性瘧原蟲的抑制活性實(shí)驗(yàn)。我們選取對氯喹敏感的惡性瘧原蟲（F32/坦桑尼亞）和具有氯喹抗性的惡性瘧原蟲（FcB(l)R/哥倫比亞和K1/泰國）用于藥物活性的測試.從實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，我們發(fā)現(xiàn)引入二茂鐵基團(tuán)沒有明顯地提高了藥物對惡性瘧原蟲的抑制活性。初步得出它們的生物活性和苯基側(cè)鏈上的取代基團(tuán)的化學(xué)性質(zhì)有關(guān)，尤其苯基側(cè)鏈上是硝基取代的結(jié)構(gòu)1J-L具有較好的體外抗瘧