喹喔啉-喹唑啉類磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和活性研究.pdf

1、惡性腫瘤正成為威脅人類健康的頭號(hào)疾病。臨床應(yīng)用的直接作用于細(xì)胞有絲分裂或DNA合成修復(fù)等過(guò)程的傳統(tǒng)抗腫瘤藥物往往存在療效不佳、毒副作用大等缺點(diǎn)。作用于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路上關(guān)鍵靶點(diǎn)的小分子抑制劑是一類新型的抗腫瘤藥物。這些小分子抑制劑和傳統(tǒng)的腫瘤治療藥物相比往往具有更好的療效和較小的毒副作用。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是細(xì)胞內(nèi)參與調(diào)控包括細(xì)胞增殖、存活、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、凋亡等重要生命活動(dòng)的一類脂激酶。大量研究表明PI3K家族中的α亞型和腫瘤的

2、發(fā)生發(fā)展關(guān)系最為密切，是有希望的腫瘤治療靶點(diǎn)。近年來(lái)，PI3K小分子抑制劑由于其在腫瘤治療方面的潛在應(yīng)用前景而備受關(guān)注。
　　 本文根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的PI3K抑制劑的結(jié)構(gòu)特征及它們與PI3K的作用模式，結(jié)合該位點(diǎn)抑制劑中出現(xiàn)的喹喔啉結(jié)構(gòu)母核，利用理性藥物設(shè)計(jì)原理，通過(guò)在喹喔啉環(huán)的2位引入不同的芳胺片段并在喹喔啉環(huán)的3位引入不同的芳磺酰基或芳磺酰肼基片段，設(shè)計(jì)、合成了53個(gè)結(jié)構(gòu)全新的N-芳基喹喔啉胺類衍生物。體外抗腫瘤活性篩選結(jié)果表明

3、：大部分化合物的細(xì)胞增殖抑制活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照，其中部分化合物(如化合物1-27、1-51和1-61)對(duì)部分受試細(xì)胞株增殖抑制的IC50達(dá)到了納摩爾級(jí)。初步構(gòu)效關(guān)系研究顯示，3-芳磺?；〈鷥?yōu)于3-芳磺酰肼基取代；2-芳胺基芳環(huán)上引入甲氧基、氨基、羥基等取代基時(shí)對(duì)活性有利。目標(biāo)化合物的PI3Ka抑制實(shí)驗(yàn)表明，化合物1-27(IC50:0.07μM)和化合物1-61(IC50:0.47μM)具有較強(qiáng)的PI3Kα抑制活性。
　　 在上

4、述實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，進(jìn)而利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法，通過(guò)Catalyst軟件包構(gòu)建了PI3Kα的藥效團(tuán)模型Hypol，并對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選。根據(jù)篩選得到的高活性嗎啉喹喔啉類化合物WR01(2-30)的結(jié)構(gòu)特征，結(jié)合生物電子等排和類似物設(shè)計(jì)等方法，進(jìn)一步設(shè)計(jì)合成了93個(gè)2-脂環(huán)胺取代的喹喔啉類化合物。體外細(xì)胞抗腫瘤活性測(cè)試的結(jié)果表明，大部分化合物顯示了優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照的細(xì)胞增殖抑制活性。構(gòu)效關(guān)系研究表明喹喔啉2位不同的脂環(huán)胺片段對(duì)活性有不同影響：

5、吡咯烷和氫化異喹啉環(huán)取代時(shí)活性較差、嗎啉環(huán)取代時(shí)活性較好、羥基哌啶和各種哌嗪環(huán)取代時(shí)活性最好，達(dá)納摩爾級(jí)。PI3Kα抑制實(shí)驗(yàn)表明，羥基哌啶喹喔啉類化合物(如2-72，IC50:0.077μM；2-75，IC50:0.025μM)和各種哌嗪喹喔啉類化合物顯示了良好的PI3Kα抑制活性，以上結(jié)果和藥效團(tuán)Hypol預(yù)測(cè)的活性基本一致，驗(yàn)證了Hypol的可靠性。Akt蛋白磷酸化抑制實(shí)驗(yàn)表明，化合物2-75顯示了明顯的Akt蛋白磷酸化抑制作用，再

6、次證明了該化合物是通過(guò)作用于PI3K信號(hào)通路而發(fā)揮其抗腫瘤活性的。以上結(jié)果表明化合物2-75是有潛力的PI3Kα抑制劑。
　　 此外，本文根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的2-苯基-4-嗎啉基喹唑啉類PI3K抑制劑，利用拼合原理，通過(guò)在嗎啉喹唑啉母核的6位引入芳亞甲胺側(cè)鏈、芳磺酰胺基側(cè)鏈、吡咯烷二酮氨基側(cè)鏈和馬來(lái)酰亞胺基側(cè)鏈共設(shè)計(jì)合成了五類49個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的嗎啉喹唑啉類衍生物。體外抗腫瘤活性測(cè)試結(jié)果表明，喹唑啉2位苯基的存在有利于抗腫瘤活性的提高；芳