基于喹啉類及喹喔啉類PI3K-mTOR雙重抑制劑的設計、合成與生物活性評價.pdf

1、PI3K/Akt/mTOR信號通路是受生長因子調(diào)控的最重要的細胞內(nèi)網(wǎng)絡通路之一，調(diào)節(jié)著細胞存活、代謝、生長、增殖等多種生命活動。然而，該通路的異常激活將直接或間接地導致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。由于PI3K和mTOR激酶處于該信號傳導通路的關鍵位置，所以靶向地抑制PI3K或mTOR是針對該通路開發(fā)抗腫瘤藥物的重要策略之一。近年來，基于這兩個靶點的抗腫瘤藥物開發(fā)已成為研究的前沿和熱點領域。
　　本論文根據(jù)文獻報道的PI3K/mTOR雙

2、重抑制劑的結(jié)構特征，選取活性最優(yōu)的GSK2126458為先導化合物。在考察其與PI3K、mTOR作用模式的基礎上，利用理性藥物設計原理，保留GSK2126458中6-吡啶基喹啉結(jié)構片段，在喹啉的4位和3位分別引入取代炔基、α，β不飽和酰胺基和酰胺基等不同取代基，設計合成了3個系列共計70個結(jié)構全新的小分子抑制劑。目標化合物PI3Kα抑制活性篩選結(jié)果表明，絕大部分化合物的抑制活性優(yōu)于陽性對照BEZ235。近半數(shù)的4位引入α，β不飽和酰胺基

3、的衍生物其活性優(yōu)于GSK2126458，IC50值在0.50～0.75nM之間。此外，部分4位為炔基的衍生物及3，4-二取代衍生物顯示了與GSK2126458相當?shù)囊种苹钚?。腫瘤細胞增殖抑制活性篩選顯示，受試化合物對人前列腺癌細胞株PC3，結(jié)腸癌細胞株HCT116表現(xiàn)出中等到強的增殖抑制活性，其中10個化合物對PC3的增殖抑制活性（IC50值）小于0.5μM，與GSK2126458相當。值得關注的是化合物1-104對HCT116的增殖抑

4、制活性(IC50=0.15μM)和1-156對PC3的增殖抑制活性(IC50=0.08μM)，兩者均優(yōu)于GSK2126458和BEZ23，并對其構效關系進行了總結(jié)。進而選擇PI3Kα及腫瘤細胞增值抑制活性較強的8個化合物分別測試了它們對PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ及mTOR的抑制作用，結(jié)果均顯示了強抑制活性，揭示了受試化合物為優(yōu)良的PI3K/mTOR雙重抑制劑。Western Blot實驗證明受試化合物（1-38、1-84、1-8

5、7、1-123和1-156）能不同程度地抑制pAkt(Ser473)磷酸化。選取其中4個化合物1-84、1-87、1-123和1-156進行了初步藥代動力學性質(zhì)評價，發(fā)現(xiàn)化合物1-123具有良好的藥代動力學性質(zhì)類，具有進一步研究的價值。
　　采用理性藥物設計方法，以另一個PI3K/mTOR雙重抑制劑XL-765為先導化合物，根據(jù)其結(jié)構特征保留XL-765中喹喔啉母核，在其2位、3位引入不同取代基，設計合成了2-苯胺基喹喔啉衍生物和