基于喹啉類及喹喔啉類PI3K-mTOR雙重抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與生物活性評(píng)價(jià).pdf

1、PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路是受生長(zhǎng)因子調(diào)控的最重要的細(xì)胞內(nèi)網(wǎng)絡(luò)通路之一，調(diào)節(jié)著細(xì)胞存活、代謝、生長(zhǎng)、增殖等多種生命活動(dòng)。然而，該通路的異常激活將直接或間接地導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。由于PI3K和mTOR激酶處于該信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵位置，所以靶向地抑制PI3K或mTOR是針對(duì)該通路開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物的重要策略之一。近年來(lái)，基于這兩個(gè)靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)已成為研究的前沿和熱點(diǎn)領(lǐng)域。
　　本論文根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的PI3K/mTOR雙

2、重抑制劑的結(jié)構(gòu)特征，選取活性最優(yōu)的GSK2126458為先導(dǎo)化合物。在考察其與PI3K、mTOR作用模式的基礎(chǔ)上，利用理性藥物設(shè)計(jì)原理，保留GSK2126458中6-吡啶基喹啉結(jié)構(gòu)片段，在喹啉的4位和3位分別引入取代炔基、α，β不飽和酰胺基和酰胺基等不同取代基，設(shè)計(jì)合成了3個(gè)系列共計(jì)70個(gè)結(jié)構(gòu)全新的小分子抑制劑。目標(biāo)化合物PI3Kα抑制活性篩選結(jié)果表明，絕大部分化合物的抑制活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照BEZ235。近半數(shù)的4位引入α，β不飽和酰胺基

3、的衍生物其活性優(yōu)于GSK2126458，IC50值在0.50～0.75nM之間。此外，部分4位為炔基的衍生物及3，4-二取代衍生物顯示了與GSK2126458相當(dāng)?shù)囊种苹钚?。腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性篩選顯示，受試化合物對(duì)人前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C3，結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT116表現(xiàn)出中等到強(qiáng)的增殖抑制活性，其中10個(gè)化合物對(duì)PC3的增殖抑制活性（IC50值）小于0.5μM，與GSK2126458相當(dāng)。值得關(guān)注的是化合物1-104對(duì)HCT116的增殖抑

4、制活性(IC50=0.15μM)和1-156對(duì)PC3的增殖抑制活性(IC50=0.08μM)，兩者均優(yōu)于GSK2126458和BEZ23，并對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了總結(jié)。進(jìn)而選擇PI3Kα及腫瘤細(xì)胞增值抑制活性較強(qiáng)的8個(gè)化合物分別測(cè)試了它們對(duì)PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ及mTOR的抑制作用，結(jié)果均顯示了強(qiáng)抑制活性，揭示了受試化合物為優(yōu)良的PI3K/mTOR雙重抑制劑。Western Blot實(shí)驗(yàn)證明受試化合物（1-38、1-84、1-8

5、7、1-123和1-156）能不同程度地抑制pAkt(Ser473)磷酸化。選取其中4個(gè)化合物1-84、1-87、1-123和1-156進(jìn)行了初步藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)化合物1-123具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)類，具有進(jìn)一步研究的價(jià)值。
　　采用理性藥物設(shè)計(jì)方法，以另一個(gè)PI3K/mTOR雙重抑制劑XL-765為先導(dǎo)化合物，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征保留XL-765中喹喔啉母核，在其2位、3位引入不同取代基，設(shè)計(jì)合成了2-苯胺基喹喔啉衍生物和