手性金屬配合物催化的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的立體選擇性研究.pdf

1、1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)是合成五元雜環(huán)化合物的常用方法。自1994年過(guò)渡金屬催化的不對(duì)稱1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)首次被報(bào)道以來(lái)，隨著研究的深入，利用手性金屬絡(luò)合物作為催化劑直接從非手性的1，3-偶極試劑和烯烴合成具有光學(xué)活性的產(chǎn)物成為不對(duì)稱合成的研究熱點(diǎn)之一。 本文的研究?jī)?nèi)容主用由三部分組成：一、C2軸對(duì)稱的雙噁唑啉類金屬絡(luò)合物催化的以C，N-二苯基硝酮為偶極體，以缺電子烯烴為親偶極體的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的立體選擇性研究；二、以

2、C1對(duì)稱的手性1，4-二醇（TADDOL）為配體，合成的TADDOLate-TiX2類催化劑催化的C，N-二苯基硝酮和缺電子烯烴的反應(yīng)的立體選擇性研究；三、以L-氨基酸為手性源，生成的氨基酸席夫堿為配體，形成的Metal-Salen型席夫堿金屬催化的C，N-二苯基硝酮和富電子烯烴乙烯基乙醚的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的立體選擇性研究。具體研究工作簡(jiǎn)要概括如下： 本文以5種手性氨基酸R/S-Phg、S-Phe、S-Val、S-Leu和

3、丙二酸為起始原料，經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)合成了五種不同結(jié)構(gòu)的手性雙噁唑啉配體S-69a-d和R-69a，利用所合成的5種手性配體，與三氟甲磺酸銅絡(luò)合，形成銅催化劑S-75a-d，R-75a；與三氟甲磺酸鋅絡(luò)合形成鋅催化劑S-76a-d，和醋酸鈷絡(luò)合形成鈷催化劑S-77，共十種催化劑體系。上述十種金屬催化劑，分別催化了二苯基硝酮與3種缺電子烯烴11a-b，的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。系統(tǒng)地考察了催化劑對(duì)反應(yīng)速率，非對(duì)映體選擇性（包括endo-exo選

4、擇性、區(qū)域選擇性）和對(duì)映選擇性的影響；同時(shí)對(duì)配位金屬離子、配體結(jié)構(gòu)、親偶極體的結(jié)構(gòu)、添加物如4A分子篩、溶劑的極性、催化劑的量等因素的影響。 研究結(jié)果表明，配體結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的不對(duì)稱誘導(dǎo)作用，尤其是對(duì)映體選擇性（ee值）有著重要影響。在5種配體中，由S-苯甘氨酸衍生的69a具有最好的手性誘導(dǎo)作用，表現(xiàn)在S-75a和S-76a的手性催化活性上即在11a-b與1a的催化反應(yīng)中，可以分別獲得80％和76％ee值的產(chǎn)物。 不同金屬離

5、子Cu、Zn、Co，由于絡(luò)合能力的差異，導(dǎo)致其對(duì)催化反應(yīng)的速率和立體選擇性影響也發(fā)生明顯改變。配位金屬為Cu2+的催化體系表現(xiàn)出反應(yīng)時(shí)間明顯縮短、優(yōu)秀的endo、exo選擇性和對(duì)映體選擇性；配位金屬為Zn2+的催化體系表現(xiàn)出中等的反應(yīng)速率和中等的非對(duì)映體選擇性和對(duì)映體選擇性；當(dāng)金屬離子為Co2+時(shí)，由于其不能有效的與配體絡(luò)合，導(dǎo)致其失去催化活性。 親偶極體烯烴的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的立體選擇性有重要的影響。烯烴11b由于其相鄰C=O容易與

6、催化體系形成穩(wěn)定的活化絡(luò)合物，有利于配體的手性誘導(dǎo)，因此催化反應(yīng)具有較高的對(duì)映選擇性，產(chǎn)物的對(duì)映體過(guò)量值大于65％。而烯烴11a由于不飽和雙鍵上CH3的電子效應(yīng)和空間位阻效應(yīng)，不利于催化體系與其形成穩(wěn)定的活化絡(luò)合物，導(dǎo)致一些催化反應(yīng)的對(duì)映體選擇性不理想。 反應(yīng)溶劑對(duì)催化反應(yīng)的非對(duì)映體選擇性和對(duì)映選擇性有重要影響。實(shí)驗(yàn)所示溶劑中，二氯甲烷是一種較好的1，3-偶極反應(yīng)溶劑。 本文選用未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的C1-對(duì)稱軸的催化劑手性配體

7、，該配體以L-酒石酸為起始原料，由與苯甲醛縮合保護(hù)的酒石酸酯與格式試劑溴化苯基鎂反應(yīng)得到。該種配體分別與兩種鈦鹽絡(luò)合，形成了兩種金屬催化劑TADDOLate-TiCl292a和TADDOLate-Ti（OTos）292b，考察了它們對(duì)1a與11b的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的催化效果以及催化劑的量、溶劑、金屬催化劑中的陰離子Cl-和-OTos等因素對(duì)反應(yīng)的區(qū)域選擇性、endo/exo選擇性和對(duì)映體選擇性的影響。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在無(wú)催

8、化劑存在的條件下，二苯基硝酮與11b反應(yīng)沒(méi)有區(qū)域選擇性。加入催化劑92a或92b后該反應(yīng)的區(qū)域選擇性明顯提高，當(dāng)催化劑的量增加到50mol％時(shí)，該反應(yīng)的4-位異構(gòu)體達(dá)到了100％。 催化劑92a或92b的加入明顯改變了反應(yīng)的endo-exo選擇性。與空白反應(yīng)相比，催化反應(yīng)的endo-exo選擇性發(fā)生了翻轉(zhuǎn)，當(dāng)催化劑92a的量增加到100mol％時(shí)，exo與endo的比值達(dá)到4：96，對(duì)映體過(guò)量值達(dá)到69％。 溶劑的極性對(duì)

9、反應(yīng)的立體選擇性有很大的影響，在10mol％92a的催化作用下，隨著溶劑極性的增加，反應(yīng)的選擇性逐漸提高，甲苯和二氯甲烷同三氯甲烷、四氯化碳、乙腈相比是催化效果較好的兩種溶劑。 本文以氨基酸和氨基酸芐酯為手性源，合成了10種氨基酸席夫堿-Zn、Cu絡(luò)合物，10種氨基酸芐酯席夫堿-Cu（OTf）2. Ti（i-OPr）4的金屬絡(luò)合物，并以C，N-二苯基硝酮與富電子烯烴乙烯基乙醚的環(huán)加成反應(yīng)為模版反應(yīng)，考察了兩類催化劑的催化性能。結(jié)

10、論如下： 以氨基酸席夫堿-Zn、Cu絡(luò)合物為催化劑時(shí)，如果反應(yīng)在CH2Cl2溶劑中進(jìn)行，由于催化劑不溶，即反應(yīng)在非均相條件下進(jìn)行，催化劑沒(méi)有表現(xiàn)出催化活性。如果反應(yīng)以DMF為溶劑，則催化反應(yīng)可在均相條件下完成，此時(shí)可以得到endo-選擇性的主產(chǎn)物，endo：exo產(chǎn)物比例可以達(dá)到82：18-100：0。 金屬離子對(duì)反應(yīng)的endo/exo選擇性有較大影響，配體相同時(shí)，Cu絡(luò)合物的催化性能明顯優(yōu)于Zn的絡(luò)合物；配體的結(jié)構(gòu)也會(huì)

11、對(duì)反應(yīng)的選擇性產(chǎn)生影響，金屬相同時(shí)，2-羥基-1-萘醛同氨基酸縮合而成的席夫堿的催化效果比水楊醛席夫堿作配體的催化效果好；當(dāng)金屬及醛均相同時(shí)，氨基酸的分子量越小，催化活性越高。 氨基酸芐酯席夫堿Cu2+絡(luò)合物可以大大提高二苯基硝酮與乙烯基乙醚的反應(yīng)速度，由空白反應(yīng)的72小時(shí)降為10分鐘，但產(chǎn)物的立體選擇性不好。降低反應(yīng)溫度立體選擇性有所改進(jìn)，但反應(yīng)條件比較苛刻。 氨基酸芐酯席夫堿Ti絡(luò)合物在非極性溶劑中有良好的溶解性，它