新型吡嗪甲酰-L-苯丙氨酰-L-纈氨腈二肽以及雜環(huán)烯酮縮胺為新配體的吡唑并[5,1-a]異喹啉衍生物的合成.pdf

1、肽在生物體內(nèi)有重要的作用,影響著生物體內(nèi)許多重要的生理生化功能。隨著生物技術(shù)的發(fā)展,多肽在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的用途越來(lái)越廣。許多肽基蛋白質(zhì)在牛命過(guò)程中具有突出重要性,比如DPP-Ⅳ抑制劑能抑制體內(nèi)二肽基肽酶Ⅳ的活性,保護(hù)腸胰島素不被降解,改善糖耐量異常及增加胰島素敏感性,而肽酶N(aminopeptidase N,APN)是一種含鋅離子的膜結(jié)合型外肽酶,體外實(shí)驗(yàn)證實(shí),aminopeptidase N在惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用。

2、
　　有關(guān)的科技領(lǐng)域如藥物化學(xué)、分子免疫學(xué)、動(dòng)物學(xué)、農(nóng)業(yè)及食品工業(yè)的發(fā)展均需要大量各種結(jié)構(gòu)的肽類(lèi)似物,以便進(jìn)行結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系的研究。然而從天然來(lái)源中分離肽面臨很大的困難,因此,采用人工方法合成肽是有機(jī)化學(xué)的重要課題之一。
　　寡肽類(lèi)化合物一般買(mǎi)有較強(qiáng)的生物活性,多數(shù)可作為藥物或藥物前體,因此成為人們的研究熱點(diǎn)之一。在肽合成中,羧基的活化是關(guān)鍵步驟,而避免消旋是很重要的科學(xué)問(wèn)題。在對(duì)現(xiàn)有的二肽藥物修飾后,我們利用混合酸酐法和催

3、化氫化經(jīng)6步反應(yīng),以Cbz-L-纈氨酸為原料,合成了2種新型吡嗪甲酰-L-苯內(nèi)氨酰-L-纈氨腈二肽,對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化,利用IR,1H NMR,13C NMR和HR-MS對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征.
　　異喹啉和吡唑并[1,5-α]吡啶是雜環(huán)骨架中的兩個(gè)主要類(lèi)型,能與許多生物受體作用,顯示出活性,因此構(gòu)建合并兩個(gè)雜環(huán)體系的吡唑并異喹啉衍生物是很有價(jià)值的,特別是在發(fā)現(xiàn)新的生物活性分子方面。然而,除了武的課題組研究過(guò)此類(lèi)化合物外,很少有其他

4、相關(guān)的報(bào)道研究吡唑并異喹啉的合成。
　　自從1901年發(fā)現(xiàn)Ullmann反應(yīng)后,此類(lèi)反應(yīng)一直是構(gòu)建C-C、C-N、C-O、C-S(Se)、C-P等C-雜鍵的通用、簡(jiǎn)便的方法。我們利用這些偶合反應(yīng)能夠很辦便的得到雜環(huán)體系。在Ullmann反應(yīng)的發(fā)展過(guò)程中,配體的識(shí)別和確認(rèn)在改善反應(yīng)效率和應(yīng)用范圍上發(fā)揮了非常重要的作用。雖然目前已經(jīng)很多研究報(bào)道了常用的、高效的N,N-,N,O-,O,O-配體,但是未見(jiàn)有報(bào)道研究雜環(huán)烯酮縮胺作為新配體來(lái)

5、參與銅催化的偶合反應(yīng)。我們小組推測(cè),作為O,O-orN,N-化合物的雜環(huán)烯酮縮胺能通過(guò)兩個(gè)O原子與銅離子形成穩(wěn)定的六元環(huán)來(lái)增進(jìn)O原子的配位能力,從而能夠作為合適的銅催化反應(yīng)的配體使我們找到一個(gè)溫和的、通用的路線(xiàn)來(lái)合成吡唑并[5,1-α]衍生物。
　　通過(guò)本課題,我們研究了雜環(huán)烯酮縮胺為新配體、β-鄰溴苯甲酰硫代酰胺為底物的銅催化串聯(lián)反應(yīng)來(lái)合成吡嘩并[5,1-α]衍生物,該方法選擇性好,簡(jiǎn)便。
　　所合成的化合物均經(jīng)1R、1H