基于極光激酶的藥物設(shè)計(jì)及化合物酸堿解離常數(shù)的預(yù)測(cè).pdf

1、藥物開發(fā)是一個(gè)需要花費(fèi)很長(zhǎng)時(shí)間和很大財(cái)力的過程。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)可以縮短藥物開發(fā)的時(shí)間，降低藥物開發(fā)的成本，加速藥物進(jìn)入市場(chǎng)。 極光激酶是一類重要的絲氨酸/蘇氨酸激酶，具有控制細(xì)胞有絲分裂的作用。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤病癥中極光激酶均有過表達(dá)現(xiàn)象出現(xiàn)。極光激酶A（Aurora-A）是極光激酶家族中的重要一員，在細(xì)胞有絲分裂中發(fā)揮極其重要的作用，其編碼基因被公認(rèn)為是一種新的癌基因，可作為抗癌藥物設(shè)計(jì)的靶標(biāo)。 酸堿解離常數(shù)

2、（pKa）是藥物最重要的ADME（吸收，absorption；分布，distribution；代謝，metabolism；及排泄，excretion）性質(zhì)之一，藥物的許多重要性質(zhì)都與pKa有著密切的聯(lián)系。 第一部分包括以下研究?jī)?nèi)容：（1）研究極光激酶A和B的結(jié)構(gòu)，利用序列比對(duì)、結(jié)構(gòu)分析及聚類分析等方法研究其相似性和差異性。（2）以極光激酶A為靶標(biāo)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。首先，通過研究極光激酶A與其已知抑制劑之間的相互作用規(guī)律，找到抑制劑的

3、共同骨架結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了一系列新的化合物，利用里賓斯基五規(guī)則對(duì)它們進(jìn)行了篩選，并對(duì)它們與極光激酶A進(jìn)行了分子對(duì)接研究，計(jì)算了結(jié)合自由能AG，最后得到一些新的化合物。計(jì)算結(jié)果表明標(biāo)明它們能與極光激酶A很好的結(jié)合，有可能成為先導(dǎo)化合物。最后利用SYLVIA軟件對(duì)它們的合成難度進(jìn)行了評(píng)價(jià)。 第二部分，建立了關(guān)于180個(gè)含苯基的羧酸類化合物酸堿解離常數(shù)（pKa）的兩個(gè)定量構(gòu)效關(guān)系預(yù)測(cè)模型。這些化合物分子量在122．12到288

4、．34的范圍內(nèi)，包含H，C，N，O，S，F(xiàn)，Cl，Br及I等元素。使用Cerius2程序計(jì)算了236個(gè)分子描述符來(lái)表征這些化合物，并使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法從中選擇了12個(gè)描述符。分別使用多元線性回歸分析（MLR）及支持向量機(jī)回歸（SVM）結(jié)合10重交互檢驗(yàn)方法來(lái)預(yù)測(cè)pKa數(shù)值。多元線性回歸模型對(duì)pKa的預(yù)測(cè)結(jié)果相關(guān)系數(shù)為0．90，標(biāo)準(zhǔn)偏差為0．32；支持向量機(jī)模型結(jié)果較好，相關(guān)系數(shù)為0．91，標(biāo)準(zhǔn)偏差為0．31。 總之，本論文比較研究了