基于極光激酶的藥物設(shè)計及化合物酸堿解離常數(shù)的預測.pdf

1、藥物開發(fā)是一個需要花費很長時間和很大財力的過程。計算機輔助藥物設(shè)計可以縮短藥物開發(fā)的時間，降低藥物開發(fā)的成本，加速藥物進入市場。 極光激酶是一類重要的絲氨酸/蘇氨酸激酶，具有控制細胞有絲分裂的作用。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤病癥中極光激酶均有過表達現(xiàn)象出現(xiàn)。極光激酶A（Aurora-A）是極光激酶家族中的重要一員，在細胞有絲分裂中發(fā)揮極其重要的作用，其編碼基因被公認為是一種新的癌基因，可作為抗癌藥物設(shè)計的靶標。 酸堿解離常數(shù)

2、（pKa）是藥物最重要的ADME（吸收，absorption；分布，distribution；代謝，metabolism；及排泄，excretion）性質(zhì)之一，藥物的許多重要性質(zhì)都與pKa有著密切的聯(lián)系。 第一部分包括以下研究內(nèi)容：（1）研究極光激酶A和B的結(jié)構(gòu)，利用序列比對、結(jié)構(gòu)分析及聚類分析等方法研究其相似性和差異性。（2）以極光激酶A為靶標進行藥物設(shè)計。首先，通過研究極光激酶A與其已知抑制劑之間的相互作用規(guī)律，找到抑制劑的

3、共同骨架結(jié)構(gòu)特點。在此基礎(chǔ)上設(shè)計了一系列新的化合物，利用里賓斯基五規(guī)則對它們進行了篩選，并對它們與極光激酶A進行了分子對接研究，計算了結(jié)合自由能AG，最后得到一些新的化合物。計算結(jié)果表明標明它們能與極光激酶A很好的結(jié)合，有可能成為先導化合物。最后利用SYLVIA軟件對它們的合成難度進行了評價。 第二部分，建立了關(guān)于180個含苯基的羧酸類化合物酸堿解離常數(shù)（pKa）的兩個定量構(gòu)效關(guān)系預測模型。這些化合物分子量在122．12到288

4、．34的范圍內(nèi)，包含H，C，N，O，S，F(xiàn)，Cl，Br及I等元素。使用Cerius2程序計算了236個分子描述符來表征這些化合物，并使用統(tǒng)計學方法從中選擇了12個描述符。分別使用多元線性回歸分析（MLR）及支持向量機回歸（SVM）結(jié)合10重交互檢驗方法來預測pKa數(shù)值。多元線性回歸模型對pKa的預測結(jié)果相關(guān)系數(shù)為0．90，標準偏差為0．32；支持向量機模型結(jié)果較好，相關(guān)系數(shù)為0．91，標準偏差為0．31。 總之，本論文比較研究了