基于QSAR的化合物致癌性預測模型的設計與實現.pdf

1、隨著現代社會的發(fā)展，每年產生數以萬計的新化合物，這為人們辨別這些化合物的生物毒性以及藥物篩選帶來極大的難題。按照傳統的藥物非臨床安全評價方法來評估這樣大數量的化合物顯然無法滿足要求，這就促進了以計算機毒性預測技術為核心的新化合物快速毒性預測體系的建設。
　　 本文以定量構效關系(QSAR)方法為基礎，利用CPDB(CarcinogenicPotencyDatabase)數據庫、多元回歸分析方法和應用化學圖論知識，通過對分子結構的

2、解析和計算，提出了一個用于預測化合物致癌性的算法。該算法采用分子的鍵鄰接矩陣作為計算基礎，將與鍵鄰接的原子性質分量通過計算公式轉換為鍵的分量，并作為鍵的權值列入鍵鄰接矩陣中，然后計算該矩陣的k次冪(0≤k≤15)，進而計算出這些矩陣的譜矩（即矩陣的跡）。利用這個算法，將CPDB中化合物半數致癌量(TD50)數據作為因變量，將譜矩作為獨立變量建立回歸方程，設計了化合物致癌性的計算機預測模型。根據實際應用情況和項目要求，采用了Delphi開

3、發(fā)工具和SQLServer數據庫，完成了該預測模型軟件的程序實現并部署到GLP實驗室的局域網環(huán)境中。模型軟件通過離體交叉驗證方法和獨立的驗證集數據進行了驗證。作為以短期動物試驗作為驗證手段的計算機處理系統，本文在“863”項目“臨床前安全評價關鍵技術及平臺研究”的基礎上建立了快速動物試驗驗證系統。該系統對動物體重、攝食/水、試驗階段的癥狀數據以及解剖學、組織學檢查等大量試驗數據進行了處理，并通過毒性試驗統計學方法對這些數據進行統計和分析

4、得出試驗結論。結果表明，對于傳統的104周動物致癌試驗，通過計算機預測與快速動物試驗，可以有效的提高化合物致癌性預測的精度和效率，完全可以在25～30周的時間內完成致癌性的預測和檢驗，節(jié)省大量的人力物力和財力。目前動物試驗系統部分已經投入實際應用，取得了良好的社會效益和經濟效益。
　　 本文所建立的預測模型以及驗證性的短期動物試驗系統，為建立新化合物快速毒性預測體系奠定了基礎，為加快化合物致癌性的預測與檢驗提供了有效的解決辦法，