線粒體功能基因MFN2、ESRRA和生物鐘調(diào)控基因Bmal1、Clock與2型糖尿病遺傳易感性的研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、研究背景:
   2型糖尿病(type2diabetes,T2D)是一種由于胰島素抵抗和胰島素相對缺乏引起的代謝性疾病,以高血糖為主要特征,其并發(fā)癥有心血管疾病、腎衰竭和失明等,這些給T2D患者和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。T2D主要由環(huán)境和遺傳兩方面因素引起。
   過氧化物酶增殖激活物受體輔助激活因子1α(peroxisomeproliferatorsactivatedreceptorγcoactivator-1,PGC-

2、1α)是一種核受體家族轉(zhuǎn)錄輔助激活因子,廣泛參與多種代謝通路的調(diào)節(jié)活動。雌激素相關(guān)受體α(estrogen-relatedreceptor-α,ESRRA)作為轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)節(jié)很多基因的轉(zhuǎn)錄。線粒體膜融合蛋白2(mitofusin-2,MFN2)負(fù)責(zé)調(diào)控線粒體的形態(tài)和分布。在人類的骨骼肌中ESRRA可以同PGC-1α結(jié)合來調(diào)節(jié)MFN2的表達(dá)。
   有研究表明胰島素分泌紊亂也是T2D發(fā)生的一種原因。在哺乳動物中,編碼芳香烴受體核

3、轉(zhuǎn)運樣蛋白1(ary1hydrocarbonreceptornucleartranslocator-likeprotein-1,Bmall)和生物鐘循環(huán)輸出蛋白(circadianlocomotoroutputcyclekaput,Clock)的基因是驅(qū)動細(xì)胞內(nèi)生物鐘的核心基因,這兩個生物鐘基因有著相似的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制,Bmall和Clock通過激活和抑制其它轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)控生物鐘的節(jié)奏。
   本研究采用病例-對照的研究策略,以中

4、國漢族人群為受試者,開展線粒體功能基因MFN2、ESRRA和生物鐘調(diào)控基因Bmall、Clock與T2D遺傳易感性的研究,同時分別探討MFN2和ESRRA基因與PGC-1α,Bmall與Clock基因?qū)2D的發(fā)生是否具有交互作用。
   研究方法:
   采用病例-對照研究方法,在571例T2D受試者為病例組、649例非糖尿病受試者為對照組的第一階段人群中,采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(polymerasec

5、hainreaction-restrictionfragmentlengthpolymorphism,PCR-RFLP)法和TaqMan探針法對MFN2、ESRRA、Clock和Bmall基因的單核苷酸多態(tài)性位點(singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)進(jìn)行基因型分型;將關(guān)聯(lián)研究的陽性位點在以546例T2D受試者為病例組、419例非糖尿病受試者為對照組的第二階段人群中驗證。
   用SHEsis在線

6、軟件(http://analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php)計算等位基因頻率、基因型分布、兩個多態(tài)性位點間連鎖不平衡系數(shù)(D’)和r2值,并構(gòu)建單倍型。應(yīng)用SPSS16.0軟件包分析校正數(shù)據(jù)。用多因子降維法(multifactordimensionalityreduction,MDR)version2.0beta6軟件計算基因,基因交互作用。以P<0.05為具有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。
   研究結(jié)果:

7、>   1.線粒體功能基因MFN2、ESRRA
   (1)MFN2基因多態(tài)性與T2D的相關(guān)性
   本研究選擇了5個SNPs位點(rs873458,rs2878677,rs2236058,rs3766742,rs3766741)進(jìn)行基因分型。第一階段的人群分析中,rs873458-G和rs2878677-T的頻率在病例組中顯著高于對照組(65.6%vs.60.0%,P=0.005,OR=1.27,95%CI=1.08

8、-1.49;44.4%vs.39.1%,P=0.01,OR=1.23,95%CI=1.05-1.47)。rs873458和rs2878677的基因型分布在病例組和對照組中存在顯著差異(P=0.0007;P=0.03)。在logistic回歸的遞加模型中校正年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(bodymassindex,BMI)之后發(fā)現(xiàn),rs873458和rs2878677基因型分布在病例和對照組中仍有顯著差異(P=0.01;P=0.02)。第二階段人

9、群中,rs2878677的等位基因頻率、基因型分布與T2D的遺傳易感性顯著相關(guān)(P=0.01;P=0.05),logistic回歸后發(fā)現(xiàn)該位點仍與T2D的遺傳易感性顯著相關(guān)(P=0.02);rs873458的等位基因頻率和基因型分布在病例組和對照組中不存在顯著差異。將第一階段和第二階段人群合并,logistic回歸分析表明,rs873458和rs2878677基因型與T2D的遺傳易感性顯著相關(guān)(P=0.002;P-0.0004)。5個S

10、NPs位點組成的常見單倍型A-C-G-T-C在病例組中的頻率顯著低于對照組(31.9%vs.37.7%,P=0.007,OR=0.79,95%CI=0.66-0.94),而單倍型G-T-C-T-C在病例組中的頻率顯著高于對照組(40.6%vs.36.2%,P=0.009,OR=1.26,95%C1=1.06-1.49)。提示MFN2基因多態(tài)性與T2D的遺傳易感性顯著相關(guān)。
   (2)ESRRA基因多態(tài)性與T2D的相關(guān)性

11、   本研究選擇3個SNPs(rs731703,rs650008,rs11600990)進(jìn)行基因分型。單位點及單倍型分析均未發(fā)現(xiàn)在病例組與對照組中的頻率具有顯著差異。提示ESRRA基因多態(tài)性與T2D的遺傳易感性無顯著相關(guān)。
   (3)MFN2、ESRRA和PGC-1α基因多態(tài)性與T2D相關(guān)性的交互作用
   基因-基因交互作用分析發(fā)現(xiàn)在MFN2和ESRRA交互作用中,rs2878677/rs3766741/rs731

12、703/rs11600990的檢驗準(zhǔn)確度=57.7%,交叉驗證一致性=3/10。另外,在MFN2基因與PGC-1α基因中rs2878677/rs3774923/rs7656250/rs13131226的檢測準(zhǔn)確度=63.9%,交叉驗證一致性=9/10(PGC-1α基因的數(shù)據(jù)來自實驗室以前的結(jié)果)。鑒于單個位點分析MFN2基因中rs2878677位點的陽性結(jié)果,推測MFN2基因在交互作用中處于主動地位。
   2.生物鐘調(diào)控基因B

13、mall、Clock
   (1)Bmall基因多態(tài)性與T2D的相關(guān)性
   本研究選擇了8個SNPs位點(rs4414197,rs7950226,rs4757144,rs7126303,rs11022776,rs3789327,rs969485,rs12364562)進(jìn)行基因分型。rs7950226-GG在病例組中的頻率顯著高于對照組(19.3%vs.15.4%,P=0.02),在logistic回歸中校正年齡、性別、

14、BMI之后未發(fā)現(xiàn)rs7950226基因型分布在病例組和對照組中存在顯著差異。8個位點組成的常見單倍型G-A-G-G-G-A-C-A頻率在病例組和對照組中存在顯著差異(10.6%vs.13.7%,P=0.04,OR=0.76,95%CI=0.58-0.99)。提示Bmall基因多態(tài)性與T2D的遺傳易感性顯著相關(guān)。
   (2)Clock基因多態(tài)性與T2D的相關(guān)性
   本研究選擇3個SNPs(rs11240,rs10002

15、541,rs11133391)進(jìn)行基因分型。單位點及單倍型分析均未發(fā)現(xiàn)其頻率在病例組與對照組中呈現(xiàn)顯著差異。提示Clock基因多態(tài)性與T2D的遺傳易感性不存在顯著相關(guān)。(3)Bmall和Clock基因多態(tài)性與T2D相關(guān)性的交互作用
   基因-基因交互作用的分析發(fā)現(xiàn)在Bmall和Clock基因交互作用中,rs7950226/rs11133391的檢驗準(zhǔn)確度=51.0%,交叉驗證一致性=7/10,提示Bmall與Clock基因間可

16、能存在著交互作用,鑒于Bmall基因關(guān)聯(lián)研究中的陽性結(jié)果,推測Bmall基因在交互作用中處于主動地位。
   研究結(jié)論:
   本研究表明MFN2基因上的rs873458-G、rs287867-T、單倍型G-T-C-T-C是T2D發(fā)生的危險因素,單倍型A-C-G-T-C是T2D發(fā)生的保護(hù)因素。MFN2-ESRRA,MFN2-PGC-1α在T2D的發(fā)生中存在基因間的交互作用。Bmall基因的單倍型G-A-G-G-G-A-C

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