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文檔簡介
1、背景:
原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism,PA),簡稱原醛癥,是一種常見的、可治愈的繼發(fā)性高血壓的原因之一,主要是以腎上腺皮質(zhì)自主分泌過多醛固酮為特征,部分患者伴有低鉀血癥,其病因主要是特發(fā)性醛固酮增多癥(idiopathic hyperaldosteronism, IHA)和醛固酮瘤(aldosterone-producingadenoma,APA),約占原醛癥的90%。據(jù)估計,原醛患者約占所有
2、高血壓患者的6%~12%,占難治性高血壓患者的20%。既往研究發(fā)現(xiàn),原醛患者經(jīng)單側(cè)腎上腺切除后約30%~72%的患者術(shù)后高血壓可恢復(fù)正常,然而,目前有關(guān)APA術(shù)后持續(xù)性高血壓的發(fā)病機制尚不清楚。隨著人類基因組計劃的完成,高通量的基因芯片技術(shù)迅速發(fā)展。基因芯片技術(shù),又被稱為cDNA微陣列(cDNAmicroarray),主要采用微陣列的方式,把許多高密度寡核苷酸、基因片段固定在硅片、玻片和尼龍膜等介質(zhì)上,可用來檢測特定基因的表達,其原理主
3、要是數(shù)百個甚至數(shù)千個探針與靶基因相互作用后的互補雜交?;蛐酒夹g(shù)具有準(zhǔn)確、快速、靈敏度高等優(yōu)點,可用于研究基因表達與疾病的關(guān)系、基因突變、基因多態(tài)性和基因測序等方面。
目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為APA術(shù)后持續(xù)性高血壓的發(fā)生是由多因素共同作用形成的,許多研究者在總結(jié)了APA術(shù)后持續(xù)性高血壓患者臨床特征后發(fā)現(xiàn),女性、使用較少的降壓藥物和短的高血壓病程和術(shù)后高血壓治愈有關(guān)。而目前國內(nèi)、外有關(guān)APA術(shù)后持續(xù)性高血壓發(fā)病的遺傳機制研究較少,大
4、多數(shù)研究主要是研究APA發(fā)病機制有關(guān)的差異表達基因篩選、基因突變檢測和基因多態(tài)性分析研究上。以往研究在比較了APA腺瘤組織與正常腎上腺后發(fā)現(xiàn),CYP11B2、CAMK-I、CYP11B1與APA發(fā)病或術(shù)后持續(xù)性高血壓的發(fā)病相關(guān)。而對APA術(shù)后持續(xù)性高血壓發(fā)生的遺傳機制研究較少,如今還沒有專門比較APA行單側(cè)腎上腺切除術(shù)后持續(xù)性高血壓患者和術(shù)后血壓正常者之間腺瘤組織內(nèi)表達差異基因方面的研究。
目的:
1、探討APA患者
5、單側(cè)腎上腺切除術(shù)后持續(xù)性高血壓患者的臨床特點。
2、在全基因組范圍內(nèi)篩選APA行單側(cè)腎上腺切除術(shù)后,持續(xù)性高血壓患者和術(shù)后血壓正常者腺瘤組織內(nèi)差異表達的基因,建立差異表達基因譜,為探討APA術(shù)后持續(xù)性高血壓發(fā)病的遺傳學(xué)機制提供理論依據(jù)。
3、在基因芯片篩選出的差異表達基因基礎(chǔ)上,對在醛固酮瘤術(shù)后持續(xù)性高血壓患者差異表達的基因,用qRT-PCR及免疫組織化學(xué)的方法進行檢測,進一步驗證差異表達的基因和基因芯片結(jié)果的可靠性
6、。
方法:
1、回顧性分析了94例行單側(cè)腎上腺切除術(shù)APA患者臨床特征,按術(shù)后血壓恢復(fù)情況分為2組:術(shù)后血壓正常組(51例)和術(shù)后持續(xù)性高血壓組(43例)。分析手術(shù)前、后患者的臨床資料特征:包括術(shù)前高血壓家族史、高血壓病程、降壓藥使用種類、人體測量學(xué)指標(biāo)及生化指標(biāo)等。
2、采用高通量的基因芯片Human Transcriptome Array2.0,對9例APA術(shù)后持續(xù)性高血壓患者和12例術(shù)后血壓正常者進行
7、差異表達基因篩選,并對差異表達的基因進行GO富集分析、Pathway富集分析和mRNA-ncRNA共表達網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。
3、與術(shù)后血壓正常組相比,采用qRT-PCR方法,選取由基因芯片篩選出的9個差異表達的基因在40倒APA患者中進行RNA水平的檢測;同時采用免疫組織化學(xué)的方法,選擇4個差異表達的基因在12例APA患者中進行蛋白水平的檢測。
結(jié)果:
1、與APA患者術(shù)后血壓正常組相比,兩組在手術(shù)時的年齡、性別比
8、、高血壓家族史、術(shù)前血壓水平、術(shù)前血醛固酮、腎素活性、ARR值、血肌酐、24h尿醛固酮和24h尿鉀、甘油三酯、總膽固醇水平無顯著差異;BMI、高血壓病程、術(shù)前使用≥2種降壓藥物和低密度脂蛋白水平與術(shù)后持續(xù)性高血壓發(fā)生有關(guān)(P<0.05)。矯正了BMI和高血壓病程后Logistic回歸分析顯示:術(shù)前使用≥2種降壓藥物(OR:2.758,P<0.05)和低密度脂蛋白水平(OR:2.206,P<0.05)是術(shù)后持續(xù)性高血壓發(fā)生的獨立危險因素。
9、
2、與APA術(shù)后血壓正常組相比,在術(shù)后持續(xù)性高血壓患者中共發(fā)現(xiàn)了99條差異表達的基因,其中48個mRNA和51個ncRNA。GO富集分析表明:差異表達基因的功能與細胞分化、脂質(zhì)代謝過程、胞外區(qū)、細胞膜、金屬離子結(jié)合和跨膜受體活性有關(guān)。Pathway分析發(fā)現(xiàn):甘油磷脂的代謝途徑、類固醇的生物合成途徑、乙醚脂代謝、亞油酸代謝和a-亞麻酸代謝途徑在持續(xù)性高血壓患者中出現(xiàn)了富集;mRNA-ncRNA共表達網(wǎng)絡(luò)圖包括了48個節(jié)點和72
10、個連接。
3、QRT-PCR驗證結(jié)果顯示:COLEC12、 FABP4、CST2、FAT1和MGP基因在術(shù)后持續(xù)性高血壓組內(nèi)的RNA水平表達具有顯著性差異;免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示:COLEC12、 FABP4、FAT1和MGP在兩組間表達同樣具有顯著性差異,與基因芯片結(jié)果一致。
結(jié)論:
1、本研究中APA患者行單側(cè)腎上腺切除術(shù)后,高血壓的恢復(fù)率為54.3%,術(shù)后持續(xù)性高血壓的發(fā)生與BMI、高血壓病程、術(shù)前使用
11、≥2種降壓藥物和低密度脂蛋白水平相關(guān),術(shù)前使用≥2種降壓藥物和高水平低密度脂蛋白是術(shù)后持續(xù)性高血壓發(fā)生的獨立危險因素。
2、與APA術(shù)后血壓正常者相比,在術(shù)后持續(xù)性高血壓患者腺瘤組織中存在著差異表達的基因譜,提示差異表達的基因可能與APA術(shù)后持續(xù)性高血壓的發(fā)生有關(guān),這為下步進行差異表達基因的功能研究打下了基礎(chǔ)。
3、QRT-PCR和免疫組織化學(xué)方法進一步驗證了差異表達的基因,提示COLEC12、FABP4、FAT1和
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