核苷類藥物的酶促衍生化及其pH敏感高分子前藥的制備.pdf

1、核苷類藥物作為病毒類疾病的主要治療藥物，近年來受到了廣泛關(guān)注。為了提高和改善核苷類藥物分子的藥效，需不斷進(jìn)行修飾改性。酶促合成方法具有選擇性高，反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，使其在藥物及其衍生物的合成中受到越來越多的關(guān)注，具有很好的應(yīng)用前景。本文應(yīng)用酶促方法選擇性制備了可聚合藥物衍生物，同時(shí)將其制備成具有pH敏感性的高分子前藥，并對這些pH敏感性的高分子前藥體外釋放規(guī)律進(jìn)行了研究。
　　 本文發(fā)展了非水相介質(zhì)中酶促選擇性合成可聚合核苷類藥

2、物衍生物的方法。研究了阿糖胞苷，5-N雜胞嘧啶核苷兩種核苷類藥物與四種具有不同鏈長的二酸二乙烯酯(C4，C6，C9，C10)的酶促反應(yīng)，合成了12種新型的可聚合藥物衍生物。產(chǎn)物經(jīng)過分離純化，用紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜等分析手段表征，驗(yàn)證了這12種衍生物的結(jié)構(gòu)。同時(shí)考察酶源、反應(yīng)介質(zhì)、底物摩爾比、反應(yīng)時(shí)間等各種因素對酶促?；磻?yīng)產(chǎn)率和選擇性的影響。反應(yīng)具有條件溫和、選擇性高、產(chǎn)率好等特點(diǎn)。
　　 本文研究了阿糖胞苷可聚

3、合衍生物的可控選擇性酶促合成。在無水丙酮中由固定化酶Novozym435催化的阿糖胞苷與二酸二乙烯酯的反應(yīng)，選擇性地?；诎⑻前仗黔h(huán)的伯羥基位置，并且Novozym435脂肪酶表現(xiàn)出很好的催化活性，反應(yīng)的產(chǎn)率較高，達(dá)到69％;在吡啶中通過LipasePSIMAmano催化的阿糖胞苷與二酸二乙烯酯的反應(yīng)，可以得到在嘧啶環(huán)4-NH2上發(fā)生?；磻?yīng)的產(chǎn)物，產(chǎn)率達(dá)到58％。因此，通過控制反應(yīng)條件可以得到不同區(qū)域選擇性的衍生化產(chǎn)物。
　　

4、 論文在合成可聚合單體基礎(chǔ)上，采用自由基聚合方法，以AIBN為引發(fā)劑，DMF為反應(yīng)溶劑制備了阿糖胞苷與5-N雜胞嘧啶核苷8種均聚物高分子前藥，應(yīng)用溶液聚合方法，制備了7種具有pH敏感性的阿糖胞苷、5-N雜胞嘧啶核苷與丙烯酸、丙烯酰胺的共聚物高分子前藥。產(chǎn)物通過IR、NMR、GPC等手段進(jìn)行表征確認(rèn)結(jié)構(gòu)，得到的聚合物具有較高的分子量和較好的分散性。進(jìn)一步研究了阿糖胞苷、5-N雜胞嘧啶核苷均聚物及其共聚物在pH7.4的磷酸緩沖液中的體外釋

5、放，結(jié)果表明pH敏感性共聚物高分子前藥的釋放明顯快于藥物乙烯酯的均聚物。為了進(jìn)一步了解共聚物前藥體外釋放的規(guī)律，論文考察了不同pH條件對5-N雜胞嘧啶核苷乙烯酯與丙烯酸共聚物高分子前藥（酯/丙烯酸=1∶1）體外釋放的影響，研究了由不同比例共聚單體制備的5-N雜胞嘧啶核苷乙烯酯與丙烯酸共聚物高分子前藥（酯/丙烯酸=2∶1，1∶1，1∶2，1∶4）在pH5.4的緩沖體系中的體外釋放情況，結(jié)果表明:5-N雜胞嘧啶核苷與丙烯酸共聚物前藥顯示出良