GSH敏感巰嘌呤-透明質(zhì)酸高分子前藥的制備與性能研究.pdf

1、兩親性高分子前藥能顯著改善藥物的動力學性質(zhì)，提高生物利用度，降低毒副作用，并且可以自組裝形成前藥納米粒。研究表明，細胞內(nèi)液中含有較高濃度的谷胱甘肽（GSH，大約2-10 mmol·L-1），細胞外液中濃度僅有2-10μmol·L-1，而腫瘤細胞內(nèi)GSH濃度約為正常細胞中的4倍。因此，谷胱甘肽濃度差異可以作為藥物控釋因子應用到前藥設計當中。
　　為制備谷胱甘肽敏感的高分子前藥，本研究通過化學全合成制備了以二硫鍵為連接臂的透明質(zhì)酸-巰

2、嘌呤(6-MP-ss-HA)高分子前藥。這種谷胱甘肽敏感型高分子前藥在2-10μmol·L-1谷胱甘肽濃度下維持其結(jié)構(gòu)，而在2-10 mmol·L-1谷胱甘肽濃度下斷開二硫鍵釋放出藥物。并且，該兩親性高分子前藥能夠在磷酸鹽緩沖液（pH7.4）中自組裝形成谷胱甘肽敏感型納米粒。主要研究內(nèi)容和結(jié)論如下：
　　(1)以透明質(zhì)酸為載體，采用全化學合成法構(gòu)建谷胱甘肽敏感的透明質(zhì)酸-巰嘌呤高分子前藥，對目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進行鑒定，并探討了物料投料

3、比、溫度和反應介質(zhì)等條件對產(chǎn)率的影響。在30 ℃下以乙腈為反應介質(zhì)，且?guī)€嘌呤(6-MP)與I2按摩爾比1：1投料時，巰嘌呤-ss-巰嘌呤(6-MP-ss-6-MP)的產(chǎn)率可達84.3％。反應介質(zhì)pH值和物料投料比對高分子前藥載藥量均有一定影響，當pH值為7.5，6-MP-ss-6-MP與HA-SH投料比為2:1（摩爾比）時，高分子前藥載藥量可達
　　10.8%。
　　(2)采用透析法研究了透明質(zhì)酸-巰嘌呤高分子前藥的體外釋藥

4、性能。分別模擬血液和細胞內(nèi)環(huán)境中谷胱甘肽濃度，考察了谷胱甘肽濃度對高分子前藥釋藥性能的影響，同時考察了釋放介質(zhì)pH值，高分子前藥中巰嘌呤的含量這兩個因素對高分子前藥釋藥性能的影響。結(jié)果表明，透明質(zhì)酸-巰嘌呤在模擬血液中谷胱甘肽濃度條件下穩(wěn)定存在，而在模擬細胞內(nèi)環(huán)境中谷胱甘肽濃度下快速釋藥，并隨谷胱甘肽濃度的提高，藥物的累積釋藥百分率隨之增大；該高分子前藥在pH5.6和pH7.4的釋放介質(zhì)中均可較快的釋放出巰嘌呤原藥，但在pH5.6下的最

5、高釋藥百分率略高于pH7.4下的最高釋藥百分率；三種不同載藥量的高分子前藥的釋藥曲線趨勢基本相同，且最高累積釋藥百分率相差不大。
　　(3)以透明質(zhì)酸-巰嘌呤高分子前藥為基材，采用超聲法構(gòu)建透明質(zhì)酸-巰嘌呤納米給藥系統(tǒng)，并對制備的納米粒進行評價。采用穩(wěn)態(tài)熒光探針法測定三種不同載藥量的高分子前藥的臨界膠束濃度；采用動態(tài)光散射法測定納米粒的粒徑及其分布；采用透射電鏡觀測納米粒的形態(tài)。不同載藥量的高分子前藥的臨界膠束濃度不同，隨著載藥量

6、的提高，高分子前藥的臨界膠束濃度逐漸降低；所制備的納米粒邊緣光滑，粒徑大小分布均勻，分散性良好，結(jié)構(gòu)緊致，呈現(xiàn)規(guī)則的球形。高分子前藥的載藥量對納米粒粒徑有顯著影響，隨著載藥量減小，粒徑逐漸增大。在37 ℃、pH7.4的PBS溶液中，6-MP-ss-HA納米粒在15d內(nèi)粒徑變化較小，因此在模擬人體血液環(huán)境中該載藥納米粒比較穩(wěn)定，但在模擬細胞內(nèi)環(huán)境谷胱甘肽條件下不穩(wěn)定。
　　以上研究結(jié)果表明，本文制備的兩親性透明質(zhì)酸-巰嘌呤高分子前藥