鹽酸安妥沙星在小鼠金黃色葡萄球菌感染中的藥代動力學-藥效學研究.pdf

1、目的 建立粒細胞減少小鼠大腿金黃色葡萄球菌感染模型，研究鹽酸安妥沙星（Antofloxacin Hydrochloride）體內(nèi)抗菌活性的時－效關系，確定療效相關的藥代動力學/藥效學（PK/PD）參數(shù)和達到療效終點評價指標的參數(shù)值，為臨床合理用藥提供依據(jù)。 方法 用瓊脂二倍稀釋法測定鹽酸安妥沙星對金黃色葡萄球菌ATCC29213和7株臨床分離金葡菌的抗菌活性；將ICR雌性小鼠隨機分為環(huán)磷酰胺（Cyclophosp

2、hamide，CPA）高、中、低3個劑量處理組，分別在實驗第1、4天給予小鼠腹腔注射CPA（200 +150） mg/kg、（150 +100）mg/kg、（100 +75） mg/kg，動態(tài)觀察小鼠外周血白細胞數(shù)和分類變化，確定導致粒細胞持續(xù)減少的環(huán)磷酰胺劑量；粒細胞減少小鼠大腿接種0.1 ml金葡菌ATCC29213菌液（菌量，106-107 CFU），2 h后皮下注射鹽酸安妥沙星，分3個劑量10、40、80 mg/kg，給藥后5-

3、60 min間隔行小鼠眶后靜脈叢取血，用HPLC方法測定血藥濃度，DAS軟件分析測定結果并計算藥代動力學參數(shù)；粒細胞減少小鼠大腿接種106-107 CFU金葡菌ATCC29213和臨床分離金葡菌03-229，2 h后開始鹽酸安妥沙星皮下給藥治療，8種給藥劑量在5-640 mg/kg之間，呈2倍遞增，每個給藥劑量按q 24 h、q 12 h、q 6 h、q 3 h 4種間隔給藥，治療24 h后處死全部小鼠在無菌條件下分離大腿肌肉確定菌量，

4、分析PK/PD參數(shù)與細菌清除程度的關系；粒細胞減少小鼠感染金葡菌ATCC29213和7株臨床分離金葡菌，2 h后皮下給予鹽酸安妥沙星，8種給藥劑量（5-640 mg/kg）呈2倍遞增，按q12h、q6h間隔給藥，24 h后處死全部小鼠，在無菌條件下分離大腿肌肉確定菌量，與未治療對照組對比菌量變化，用Sigmoid Emax模型分析實驗數(shù)據(jù)，計算達到穩(wěn)態(tài)效應的日給藥劑量（SD）和AUC24h/MIC比值。 結果 鹽酸安妥沙

5、星對金黃色葡萄球菌ATCC29213和7株臨床分離金葡菌的MIC范圍0.125-1 μg/ml。3個CPA劑量組末次給藥后，A組和B組均可以達到外周血中性粒細胞減少的標準(持續(xù)4天<100個/μl)，A組降低顯著<30個/μl，C組在100-200個/μl。藥代動力學結果顯示，小鼠皮下給藥10、40、80 mg/kg后，消除半衰期（t1/2β）近似，分別為 (1.50 ± 0.68) h、(1.76 ± 0.82) h、(1.48 ±

6、0.33) h，AUC24h和Cmax組間差異顯著，AUC24h/dose（0.34-0.48）和Cmax/dose（0.26-0.44）的單因素方差分析無顯著差異（P<0.05）。鹽酸安妥沙星對金葡菌ATCC29213和臨床分離菌03-229的抗菌活性與3個PK/PD參數(shù)AUC24h/MIC、Cmax/MIC和T>MIC(％)的相關分析表明，AUC24h/MIC與細菌學療效最相關，決定系數(shù)R2分別為92.3、90.8％，Cmax/MI

7、C和T>MIC(％)的R2分別為63.4％、63.2％和78.1、64.2％。Sigmoid Emax模型分析鹽酸安妥沙星治療8株金葡菌的療效，達到穩(wěn)態(tài)效應的24 h給藥劑量（SD）為34.3-153.7 mg/kg（均值：81.2 ± 44.2 mg/kg），AUC24h /MIC為31.7-122.5（均值：65.7 ± 30.6）。 結論 本研究成功建立了小鼠抗感染藥物研究PK/PD模型，鹽酸安妥沙星對金黃色葡萄球