芯片植入式閉環(huán)血壓調(diào)控系統(tǒng)對(duì)正常和高血壓大鼠降壓效果和降壓機(jī)制的急性實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、原發(fā)性高血壓是臨床常見病，可累及心、腦、腎等重要臟器，引起嚴(yán)重并發(fā)癥，已成為近年來主要致死原因之一，但其發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚，藥物控制效果欠佳。因此原發(fā)性高血壓的基礎(chǔ)理論、應(yīng)用研究仍然是目前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。另一方面，各種可植入式醫(yī)用芯片的研制和開發(fā)，已成為當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，然而用于治療高血壓的植入式芯片至今國(guó)內(nèi)外均未見報(bào)道。本研究設(shè)計(jì)了用于血壓調(diào)控的芯片植入式閉環(huán)血壓調(diào)控系統(tǒng)，并在正常Wistar大鼠、自發(fā)性高血壓大鼠(S

2、HR)、腎血管性高血壓大鼠(2K1C)上進(jìn)行了相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)芯片系統(tǒng)的降壓效果，并對(duì)芯片系統(tǒng)的降壓機(jī)制進(jìn)行了初步探討。 實(shí)驗(yàn)采用28只雄性Wistar大鼠、22只雄性SHR和16只雄性2K1C大鼠，體重250-300g。大鼠均采用腹腔注射氨基甲酸乙酯(1.2g·kg-1)麻醉，頸靜脈插管用于靜脈給藥，股動(dòng)脈插管用于血壓信號(hào)的采集。分離并鑒定左側(cè)主動(dòng)脈神經(jīng)(ADN)，將銀制微型刺激電極放置于ADN上，接受來自芯片的電刺激進(jìn)行

3、降壓。芯片系統(tǒng)工作時(shí)通過閉環(huán)負(fù)反饋模式實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)控制血壓，即動(dòng)脈血壓信號(hào)經(jīng)微型壓力換能器轉(zhuǎn)換為電信號(hào)并放大后輸入芯片，芯片將輸入的血壓信號(hào)與內(nèi)部設(shè)定的血壓調(diào)控范圍進(jìn)行比較和運(yùn)算，給出與輸入血壓信號(hào)對(duì)應(yīng)強(qiáng)度的電刺激興奮ADN進(jìn)行降壓，降壓后的血壓信號(hào)再回到芯片形成反饋調(diào)整降壓強(qiáng)度。此外，芯片系統(tǒng)可以通過更改調(diào)控程序?qū)崿F(xiàn)降壓幅度的調(diào)整。在芯片降壓機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究中，在Wistar大鼠上，采用靜脈注射甲基阿托品或雙側(cè)切斷迷走神經(jīng)阻斷芯片調(diào)控引起

4、的心率下降，評(píng)價(jià)了芯片直接降心率作用與其降壓作用的關(guān)系；在SHR上，評(píng)價(jià)了芯片調(diào)控對(duì)壓力感受性反射敏感性(BRS)的影響，BRS的評(píng)價(jià)采用靜脈注射不同劑量的苯腎上腺素(1、5、10、20和40μg·kg-1)升高血壓，將平均動(dòng)脈壓變化與相應(yīng)的反射性心率變化進(jìn)行直線回歸分析，以直線斜率反映BRS；在SHR和2K1C大鼠上，通過靜脈注射苯腎上腺素(5，20μ·kg-1)或疼痛刺激引起的血壓升高模擬了機(jī)體突發(fā)性的升壓事件，觀察了芯片調(diào)控對(duì)其升

5、壓效應(yīng)的影響。主要研究結(jié)果如下： 1.芯片調(diào)控Wistar大鼠降壓效果的研究顯示，與基礎(chǔ)水平相比，芯片調(diào)控顯著降低了大鼠的血壓和心率(-20.0±4.4mmHg，-43.0±10.5bpm)，最終血壓被控制在79.0±3.4mmHg，調(diào)控結(jié)束后血壓迅速恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，無明顯反彈。調(diào)控結(jié)束恢復(fù)半小時(shí)后，4只大鼠進(jìn)行第二次芯片調(diào)控，其結(jié)果與第一次調(diào)控?zé)o顯著性差異。 2.芯片調(diào)控Wistar大鼠降壓機(jī)制的研究顯示，與生理鹽水對(duì)

6、照組的芯片降壓效果相比，靜脈注射甲基阿托品或剪斷雙側(cè)迷走神經(jīng)預(yù)處理可以阻斷芯片調(diào)控引起的心率下降，芯片調(diào)控的降壓幅度均無顯著差異(阿托品組VS生理鹽水組：-18.6±4.2mmHgvs.-20.3±4.1mmHg，p＞0.05;切斷迷走神經(jīng)組VS生理鹽水組：-23.8±4.0mmHgvs.-20.3±4.1mmHg，p＞0.05)。 3.芯片調(diào)控SHR和2K1C等高血壓大鼠降壓效果的研究顯示，芯片能夠?qū)HR和2K1C大鼠的血壓

7、降至正常(SHR：133.9±9.5mmHgvs.98.5±5.3mmHg;2K1C：145.5±12.7mmHgvs.98.6±7.8mmHg)，對(duì)于少數(shù)嚴(yán)重高血壓的SHR和2K1C大鼠(MAP約200mmHg)，盡管芯片系統(tǒng)未能將其血壓降至正常，但仍然能獲得明顯的降壓效果(降幅達(dá)60mmHg)。在SHR大鼠，更改芯片的調(diào)控程序可以實(shí)現(xiàn)不同程度的降壓(ProgramA：-48.3±7.4mmHg；ProgramB：-41.7±6.9m

8、mHg；ProgramC：-34.1±6.4mmHg). 4.芯片調(diào)控可顯著縮短SHR靜脈注射苯腎上腺素引起的升壓效應(yīng)持續(xù)時(shí)間(5μg/kg：1.7±0.4minvs.1.1±0.2min，P＜0.05；20μg/kg：4.9±0.4minvs.2.2±0.5min，P＜0.05)，其升壓效應(yīng)達(dá)到的最大峰值也顯著下降(5μg/kg：169.3±13.1mmHgvs.139.1±8.0mmHg，P＜0.05；20μg/kg：202

9、.7±20.4mmHgvs.180.4±13.4mmHg，P＜0.05)，2K1C結(jié)果與SHR相似。芯片調(diào)控SHR對(duì)疼痛刺激引起的升壓效應(yīng)的影響與苯甲腎上腺素類似，調(diào)控使其升壓持續(xù)時(shí)間由5.3±0.6min縮短為2.2±0.5min，升壓效應(yīng)達(dá)到的最大峰值也顯著下降(188.5±10.8mmHgvs.143.7±7.6mmHg，P＜0.05)。 5.芯片調(diào)控過程中BRS明顯改善(1.60±0.22beats·min-1·mmHg

10、-1vs.2.26±0.35beats·min-1·mmHg-1，P＜0.05)，而芯片調(diào)控前后BRS并無顯著性改變(1.60±0.22beats·min-1·mmHg-1vs.1.70±0.45beats·min-1·mmHg-1，P＞0.05)。 本研究顯示，我們?cè)O(shè)計(jì)的芯片植入式閉環(huán)血壓調(diào)控系統(tǒng)在正常和高血壓大鼠等動(dòng)物上均獲得了明顯的降壓效果，其降壓幅度可通過更改調(diào)控程序而及時(shí)調(diào)整，提示芯片系統(tǒng)可有效控制動(dòng)物血壓；采用甲基阿

11、托品或剪斷雙側(cè)迷走神經(jīng)預(yù)處理阻斷芯片調(diào)控引起的心率下降后血壓的降低幅度與對(duì)照組相比并無明顯區(qū)別，提示芯片系統(tǒng)的降壓作用并不主要依賴于興奮迷走導(dǎo)致的心率下降；芯片調(diào)控可顯著縮短苯腎上腺素或疼痛刺激引起的升壓效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間、降低升壓效應(yīng)的最大峰值，提示芯片系統(tǒng)對(duì)于降低突發(fā)性心血管升壓事件的危險(xiǎn)性有一定的保護(hù)作用；芯片調(diào)控SHR過程中BRS顯著提高，提示芯片調(diào)控SHR過程中機(jī)體的壓力感受性反射調(diào)節(jié)血壓功能可能被加強(qiáng)；芯片調(diào)控前后BRS無明顯變