乳劑稀釋用水飛薊賓注射液的研究.pdf

1、水飛薊賓(Silybin，SLB)具有廣泛的藥理活性，特別是保肝活性，但目前已上市的SLB制劑均為口服制劑，生物利用度差，大大削弱了其藥理作用的發(fā)揮，使SLB不能完全表現(xiàn)出其應有的治療水平。近年來嘗試的SLB注射制劑也因載藥量低、包封率差、穩(wěn)定性差、使用安全性差的輔料等問題，迄今尚未有SLB注射劑被批準上市。本課題旨在制備一種乳劑稀釋用SLB注射液，以克服其生物利用度低的缺點。擬研究的SLB注射液由SLB的藥物溶液與脂肪乳劑兩部分組成，

2、臨用時將SLB溶液分散到脂肪乳劑中，形成相對穩(wěn)定的脂肪乳劑分散液。并在制劑制備的基礎上，對其進行體內(nèi)外評價。本文主要包括以下幾個部分:
　　1.SLB溶液的處方研究
　　首先以SLB溶液在脂肪乳劑中的分散穩(wěn)定性為指標，從最常用的可注射溶媒，如無水乙醇、丙二醇及PEG400中篩選出最適溶媒，結(jié)果顯示，同濃度的SLB-PEG400溶液比SLB無水乙醇溶液、SLB丙二醇溶液在脂肪乳劑中的分散穩(wěn)定性好，故初步擬定以PEG400作為S

3、LB溶媒。以SLB-PEG400溶液在脂肪乳劑中的分散穩(wěn)定性為指標，篩選SLB-PEG400溶液的濃度和pH調(diào)節(jié)劑檸檬酸的用量，結(jié)果顯示，10mg/mL的SLB-PEG400溶液的分散穩(wěn)定性較更高濃度好，而繼續(xù)降低SLB的濃度使PEG400的用量增加，從而造成破乳，故擬定SLB-PEG400溶液濃度為10mg/mL。檸檬酸的加入使SLB-PEG400溶液的分散穩(wěn)定性增加，當SLB-PEG400溶液中檸檬酸用量達到0.5％時，其穩(wěn)定性明顯

4、增加，在25℃下，載藥量為0.5mg/mL的水飛薊賓脂肪乳劑(SLB-LE)能穩(wěn)定8h，而繼續(xù)增加檸檬酸的用量，其穩(wěn)定性無明顯變化。而8h的穩(wěn)定時間能滿足用藥需求，故擬定檸檬酸酸的用量為0.5％。從而初步確定100mLSLB溶液的處方為:1.00gSLB、0.50g檸檬酸、PEG400定容100mL。
　　2.SLB-PEG400溶液的制備及其穩(wěn)定性考察
　　按照處方用量制備了SLB-PEG400溶液，以SLB含量為指標，對

5、其制備工藝進行驗證，結(jié)果顯示，該制備工藝可行性、可重復性好。在制備SLB-PEG400溶液的基礎上，以SLB含量、pH值及外觀等為指標，考察其穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，該制劑滅菌穩(wěn)定性較好;光照對其影響很小，長時間高溫SLB含量有下降的趨勢;40℃放置6個月SLB含量約下降5％，30℃下加速穩(wěn)定性與25℃下長期穩(wěn)定性較好，SLB含量下降＜5％，外觀及pH值均無明顯變化。因此，SLB-PEG400應在低溫下貯存，穩(wěn)定性較好。
　　3.SLB

6、-LE的制備及其穩(wěn)定性考察
　　將自制的SLB-PEG400溶液均勻分散到脂肪乳劑中，得到載藥量分別為0.4mg/mL、0.5mg/mL的SLB-LE。以SLB含量、粒徑及pH值、外觀為指標，進一步評價25℃下SLB-PEG400溶液在脂肪乳劑中的分散穩(wěn)定性，以0hSLB含量為100％，隨時間取樣，經(jīng)0.45μm濾膜過濾后檢測SLB含量，并測定粒徑、pH值及觀察外觀。結(jié)果顯示，0.4mg/mL、0.5mg/mLSLB-LE穩(wěn)定時間

7、分別為14h、8h?？梢?，載藥量對乳劑的穩(wěn)定性影響很大。
　　4.SLB-LE的體外釋放及相分布研究
　　分別以含0.5％SDS、10％無水乙醇的pH7.8～8.0磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，采用透析法考察SLB-LE在24h內(nèi)的釋放情況，結(jié)果顯示，兩種釋放介質(zhì)中，6hSLB釋放約80％，10h釋放90％以上。以超速離心法分離SLB-LE水相、油相及乳化層，分別測定SLB在三部分的含量，結(jié)果顯示，SLB主要分布于乳化層中，0.4

8、mg/mL與0.5mg/mL無明顯差異，在乳化劑層分布均達到80％以上，而在油相和水相中很少。
　　5.SLB-LE的安全性評價
　　參考溶血性試驗、刺激性試驗及急性毒性試驗相應的指導原則中的常規(guī)體外試管法（肉眼觀察法）、注射給藥部位刺激性試驗以及最大給藥量法分別對SLB-LE的溶血性、刺激性以及急性毒性進行考察，根據(jù)上述相應指導原則中的觀察方法及結(jié)果判斷方法及指標判斷SLB-LE的溶血性、刺激性及急性毒性。結(jié)果顯示，SLB

9、-LE未出現(xiàn)溶血及凝血現(xiàn)象，給藥部位血管未出現(xiàn)明顯的病理損傷，在可達到的最大給藥量下未表現(xiàn)出明顯的毒性反應，初步判斷SLB-LE安全性較好。
　　6.SLB-LE藥代動力學及組織分布研究
　　為了了解該制劑的體內(nèi)代謝情況，對SLB-LE在大鼠體內(nèi)藥動學及小鼠體內(nèi)組織分布進行了研究。藥動學結(jié)果顯示，SLB-LE在大鼠體內(nèi)半衰期約為0.6h，AUC為1.232μg·h·mL-1;組織分布結(jié)果顯示，SLB在肝及腎臟中的分布較多，但