注射液輔料

1、?一、藥物制劑輔料的定義任何一種原料藥要提供給臨床使用，必須制成各種不同劑型的藥物制劑，而制劑的制備除原料藥（即主藥）外，還必須加入一些有助于制劑成型、穩(wěn)定、增溶、助溶、緩釋、控釋等不同功能和作用的各種輔料，這些用于制造和或調配藥物制劑的各種必須品（Necessities），稱為藥物制劑輔料（PharmaceuticalPreparationNecessities）。⑴二、用于生產注射劑的藥用輔料1、供注射劑使用藥用輔料的特點供注射劑使

2、用的藥用輔料應該具有：在應用的有效濃度內，對人體安全無毒、水溶性好、理化性質穩(wěn)定、與主藥無配伍禁忌并對主藥有一定的輔助功能等五個方面的特性。2、注射劑輔料的分類１）、根據(jù)功能和作用分類：可分為增溶劑、助溶劑、抗氧劑、抗光解劑、ＰＨ值調節(jié)劑、乳化劑、抑菌防腐劑、局部止痛劑和絡合劑等。２）、根據(jù)注射劑的類型分類：可分為小水針用輔料，如非水溶劑（乙醇、丙二醇、植物油）等；粉針用輔料，如填充劑（甘露醇、乳糖）等；大容量注射劑用輔料，如等滲調節(jié)劑

3、（氯化鈉、葡萄糖）。３）、根據(jù)藥品類型分類：可分為中藥注射劑用輔料（如吸附澄清劑和大孔吸附樹脂等）和化學藥品注射劑用輔料。3、化學藥品注射劑藥用輔料的應用現(xiàn)狀對羅明生老師編寫的《藥劑輔料大全》中用于注射劑的輔料進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)可用于制備注射劑的輔料約有８０余種。目前實際常用的品種低于這個數(shù)目?，F(xiàn)根據(jù)注射劑的類型分述如下：１）大容量注射劑藥用輔料：主要分為溶劑（注射用水和非水溶劑）、增溶劑、助溶劑、等滲調節(jié)劑、pH值調節(jié)劑、抗氧劑、乳化劑、

4、吸附劑、絡合劑等。２）注射用水：大容量注射劑必用的輔料，中國藥典、英、美、法、德、日等各國藥典都有收載。我們在制備和使用注射用水過程中發(fā)現(xiàn)，最大的問題是熱源問題。特別是用地下水制備注射用水時，隨著季節(jié)的變更，水質變化很大，夏季時情況突出，比較容易出現(xiàn)熱源問題，須引起大家高度警惕。３）非水溶劑：生產脂肪乳注射液時常用大豆油（Intralipid瑞典）、紅花油（Lyposyn美國）、芝麻油（Fatgen日本）、棉子油（Lipomul美國）、

5、魚油（SMOF德國）等作為油相溶劑。國內一般只用大豆油?？苽惞旧a脂肪乳注射液時就是采用國產大豆油。增溶劑：通過降低液體表面的張力作用，使有效成分在溶酶中的溶解度得以增大的過程，稱之為增溶。增溶劑屬于表面活性劑，具有降低液體表面張力的作用。陽離子型和陰離子型增溶劑因為毒性較大，不用于注射劑中；非離子型的增溶劑如吐溫８０、吐溫６０等較常使用，科倫公司生產莪術油葡萄糖注射液時也和國內其他制藥企業(yè)一樣，使用吐溫８０作為增溶劑和乳化劑。近年來

6、，逐漸使用泊洛沙姆作為增溶劑。吐溫類增溶劑的毒性小，用量一般為０.５～１%。４％的吐溫有輕微的溶血作用。因此，在臨床靜脈注射使用時應慎重。現(xiàn)在新開發(fā)的大容量注射液中已不允許加入吐溫80作增溶劑。泊洛沙姆作為藥用輔料已經被中國藥典和國外藥典收載，中國藥典標準的泊洛沙姆僅用于口服給藥；在國外，泊洛沙姆6８可用于注射劑。例如：脂肪乳注射劑的處方中就用了泊洛沙姆6８。存在的問題：國內增溶劑可供選擇品種單一，且泊洛沙姆還缺乏供注射用輔料標準。助溶

7、劑：是能增加有效成分溶解度的物質。助溶劑可分為兩類，一類是有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等；另一類是酰胺與胺類，如烏拉坦、尿素、芥酰胺、葡萄糖、葡甲胺等。助溶劑對有效成分的助溶機理十分復雜。在大多數(shù)情況下，助溶劑與有效成分發(fā)生絡合反應，生成易溶于水的復鹽式絡合物，使溶解度增大。助溶劑大多具有一定的毒性及副作用，且又有一定的生理活性，選用時要充分考慮各方面的影響。實際應用時經常聯(lián)合使用兩種助溶劑，效果更好。目前，在大

8、容量注射劑生產中經常使用的助溶劑是葡甲胺，有機酸、氨基酸和維生素類，如蘋果酸、蛋氨酸、甘氨酸、精氨酸、煙酰胺和維生素Ｂ６等。例如：阿奇霉素氯化鈉注射液使用蘋果酸作為助溶劑；穿琥寧氯化鈉注射液用碳酸氫鈉作為助溶劑；阿昔洛韋氯化鈉注射液中就使用了煙酰胺、苯丙氨酸和維生素Ｂ６作為助溶劑。存在的問題是：有些助溶劑國內無供注射用的輔料標準。如蘋果酸等。等滲調節(jié)劑：常用的有氯化鈉、葡萄糖、果糖、甘油（用于脂肪乳中）、山梨醇（多用于氨基酸注射液中）、

9、木糖醇（用于脂肪乳中）等，也有用氯化鎂、磷酸鹽、枸櫞酸鈉和甘露醇等作為等滲調節(jié)劑的。鑒于山梨醇和甘露醇等自身的生理活性問題，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心已經發(fā)出通知，建議禁止在大容量注射劑中使用山梨醇和甘露醇等作為等滲調節(jié)劑。目前已有單位申請專利，將葡萄糖和果糖組成的混合糖作為等滲調節(jié)劑，但不知ＳＦＤＡ對此持何種意見。pH值調節(jié)劑：常用的有鹽酸、硫酸、乳酸、蘋果酸、醋酸、枸櫞酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二

10、氫鈉等。例如：諾氟沙星氯化鈉注射液：用檸檬酸鈉；阿奇霉素氯化鈉注射液：用精氨酸；穿琥寧氯化鈉注射液：用檸檬酸鈉；鹽酸奈福泮氯化鈉注射液、鹽酸奈福泮葡萄糖注射液：用磷酸二氫鈉等?？寡鮿撼Ｓ玫挠校蹋腚装彼猁}酸鹽、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫代硫酸鈉、硫脲、巰基乙酸、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、維生素E等。例如：復方氨基酸（９ＡＡ）注射液、維生素Ｃ葡萄糖注射液、維生素Ｃ氯化鈉注射液：用鹽酸半胱氨酸和焦亞硫酸鈉；復方氨基酸注

11、射液（１４ＡＡ）、（１５ＡＡ）、（１７ＡＡ）、（１８ＡＡ）、（１７ＡＡ－Ｉ）：用亞硫酸氫鈉；諾氟沙星葡萄糖注射液：用亞硫酸氫鈉和蛋氨酸；鹽酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液：用鹽酸半胱氨酸；氟羅沙星葡萄糖注射液：用Ｎ－乙酰半胱氨酸；穿琥寧氯化鈉注射液：用甘氨酸等。脂肪乳注射液中采用油酸作為膜穩(wěn)定劑。存在的問題是：其中有些抗氧劑在我國都沒有供注射用的輔料標準，如沒食子酸丙酯、谷胱甘肽等。乳化劑：國外在生產大容量的脂肪乳注射劑中常用的乳化劑有卵磷脂（

12、Intralipid瑞典）、豆磷脂（Lipofundin德國）、泊洛沙姆６８（SR695美國）、膽固醇（Lipovenos德國）、甘油單油酸酯（SR695美國）等。國內一般只用卵磷脂。存在的問題是：國內卵磷脂只有衛(wèi)生部部頒附發(fā)標準（附于脂肪乳注射液后），且僅有一家擁有生產批文（黑龍江鑫威格藥業(yè)有限公司），還不能滿足大批量生產。因此，目前國內生產脂肪乳注射劑的企業(yè)全部依賴進口卵磷脂?？苽惞旧a脂肪乳注射液就是采用德國生產的蛋黃卵磷脂作為

13、乳化劑。吸附劑：常用的吸附劑就是針用活性炭。絡合劑：常用的絡合劑有乙二胺四乙酸二鈉和乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽。由于前者可以絡合血液中的鈣離子，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心建議慎用乙二胺四乙酸二鈉，乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽可以安全使用。國內實際情況是多數(shù)輸液品種中均加有乙二胺四乙酸二鈉作為金屬離子絡合劑。例如：維生素Ｃ葡萄糖注射液、維生素Ｃ氯化鈉注射液、碳酸氫鈉注射液、鹽酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液等等。存在的問題是：國內目前沒有供注射用的乙二