一種新的維甲酸受體特異性激動劑的發(fā)現(xiàn)與功能研究.pdf

1、維甲酸類化合物對細(xì)胞的增殖與分化具有重要的調(diào)節(jié)作用，主要通過激活維甲酸受體（RARs，RARα，β，γ）或維甲類X受體（RXRs，RXRα，β，γ）發(fā)揮作用。這些小分子配體與受體結(jié)合后，維甲酸受體與維甲類X受體就會以異源二聚體的形式募集輔因子從而調(diào)控下游靶基因。維甲酸受體配體所具有的減緩或阻抑細(xì)胞增殖的作用已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種癌癥的治療中，例如急性早幼粒白血病等。但是過于強(qiáng)烈的副作用會限制維甲酸類維甲酸受體配體的臨床應(yīng)用，而且維甲酸的臨床

2、使用還受到細(xì)胞抗藥性的影響。因此，改變針對維甲酸受體配體的藥物研發(fā)策略，研制不同于維甲酸類化合物的維甲酸受體配體，可能會降低基于維甲酸受體配體的藥物的副作用。
　　 本文通過對化合物庫進(jìn)行篩選發(fā)現(xiàn)海洋天然產(chǎn)物L(fēng)uffariellolide是一種新型的維甲酸受體激動劑，并且闡述了這種配體特異性識別維甲酸受體的分子機(jī)理。Luffariellolide化學(xué)本質(zhì)為二倍半萜，與全反式維甲酸類似，由一條疏水的碳鏈和一個三甲基環(huán)己烯基團(tuán)組成。

3、但是關(guān)鍵位置的基團(tuán)兩者完全不同。全反式維甲酸為丁烯酸（羧基），而在Luffariellolide的相應(yīng)位置上則為γ-羥基丁烯酸內(nèi)酯環(huán)。這個區(qū)別是極其重要的，是藥物研發(fā)新策略的關(guān)鍵所在。雖然與已知的維甲酸類配體的結(jié)構(gòu)不同，但Luffariellolide既可促進(jìn)輔激活因子與維甲酸受體的結(jié)合，又可以調(diào)控維甲酸受體的靶基因表達(dá)。又進(jìn)一步通過細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Luffariellolide能夠通過維甲酸受體抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長，而且能夠抑制對