維甲酸受體β新型配體的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)分析.pdf

1、維甲酸受體β(Retinoic Acid Receptorβ，RARβ)是維甲酸受體家族中(RetinoicAcid Receptor Family)中重要的一員，其調(diào)控著胚胎發(fā)育、器官生成及細胞的增殖、分化、凋亡。同時，RARβ還是抑癌基因，它通過調(diào)控下游靶基因，以及參與COX-2和Caspase等信號通路抑制腫瘤細胞生長。其低表達量或活力的下降會誘發(fā)癌癥，研究表明在眾多癌組織或癌細胞中，RARβ是受抑制的，但是這種抑制作用是可以被R

2、ARβ的配體全反式維甲酸（All Trans Retinoic Acid,ATRA）和9-順式維甲酸（9-Cis RA）解除的。這兩種藥物也經(jīng)常用于腫瘤的治療，然而這兩種藥物往往會產(chǎn)生嚴重的副作用，如ATRA會產(chǎn)生致畸性，同時，癌細胞往往會產(chǎn)生抗藥性，因而以RARβ為靶點的藥物亟待開發(fā)。
　　Bexarotene是維甲酸類似物，它被視為維甲酸X類受體的激動劑，它在臨床上主要用于治療皮膚T細胞淋巴瘤疾病（cutaneous T-ce

3、ll lymphoma，CTCL），近年來，Bexarotene被發(fā)現(xiàn)可以用來治療如乳腺癌、肺癌、前列腺癌等腫瘤疾病，但是其作用機理仍然未知。
　　本文通過輔因子實驗和熒光素酶報告基因?qū)嶒炇状伟l(fā)現(xiàn)Bexarotene是RARβ的一個新型激動劑。我們通過X射線晶體學解析了RARβ/Bexarotene的晶體結(jié)構(gòu)，并與RARβ/9-Cis RA蛋白復(fù)合結(jié)構(gòu)對比，我們發(fā)現(xiàn)RARβ/Bexarotene的結(jié)構(gòu)作用模式與傳統(tǒng)經(jīng)典作用模式存在

4、一定的差異性。和9-Cis RA相比，Bexarotene的結(jié)構(gòu)剛性較大，其基本以疏水作用力和RARβ相互作用，而9-Cis RA往往還和RARβ形成額外兩個氫鍵。Bexarotene完全以疏水作用力這種較弱的作用形式和RARβ相互作用，這種弱作用方式可能使Bexarotene誘導(dǎo)RARβ的轉(zhuǎn)錄活性受到影響。
　　我們的研究首次發(fā)現(xiàn)Bexarotene是RARβ的激動劑，并闡述了它們相互作用的原理。這為Bexarotene治療腫瘤