一種新的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ特異性配體的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)機(jī)理研究.pdf

1、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PeroxisomeProliferatorActivatedReceptorγ，PPARγ）是核受體家族中的重要一員。它參與調(diào)控多種重要的生理功能，包括代謝平衡，脂肪細(xì)胞分化，炎癥反應(yīng)以及動(dòng)脈粥樣硬化等。但是最主要的功能是PPARγ結(jié)合特殊的配體后能夠提高胰島素敏感性。因此PPARγ是當(dāng)前國(guó)際生物醫(yī)藥界研發(fā)治療糖尿病的熱門(mén)藥物靶標(biāo)。第一類被發(fā)現(xiàn)的胰島素增敏劑是噻唑烷二酮類(Thiazolidinedion

2、e，TZDs)藥物，能顯著提高胰島素敏感性，但是由于TZDs類藥物存在引起水腫，增加體重，肝中毒以及心血管疾病等嚴(yán)重的副作用，因此保留TZDs類藥物的胰島素增敏效果而無(wú)其副作用的選擇性PPARγ配體是新型胰島素增敏劑的發(fā)展方向。
　　本文通過(guò)對(duì)化合物庫(kù)進(jìn)行篩選發(fā)現(xiàn)離子霉素ionomycin是一種新型的PPARγ配體，通過(guò)輔因子結(jié)合實(shí)驗(yàn)和報(bào)告基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明ionomycin是PPARγ不完全激動(dòng)劑。通過(guò)對(duì)PPARγ/ionomyc

3、in復(fù)合物進(jìn)行結(jié)晶、X射線衍射、解析收集的衍射數(shù)據(jù)，我們得到了ionomycin與PPARγ配體結(jié)合域的結(jié)構(gòu)，從原子水平上認(rèn)識(shí)了兩者結(jié)合的獨(dú)特模式，并且闡明了ionomycin結(jié)合到PPARγLBD的配體結(jié)合口袋后誘導(dǎo)PPARγLBD的構(gòu)象變化。眾所周知，rosiglitazone是一種典型的PPARγ激動(dòng)劑，通過(guò)比較我們發(fā)現(xiàn)PPARγ/ionomycin蛋白復(fù)合體的結(jié)構(gòu)與PPARγ/rosiglitazone蛋白復(fù)合體的結(jié)構(gòu)有著明顯的

4、區(qū)別。特別是ionomycin與PPARγ的轉(zhuǎn)錄激活域2(ActivationFunction-2，AF-2)一個(gè)重要的位點(diǎn)之間的相互作用比較弱，而在天然配體或者合成的TZDs與PPARγ的相互作用中在相應(yīng)的位置卻存在較強(qiáng)的相互作用，這也使ionomycin誘導(dǎo)PPARγ的轉(zhuǎn)錄活性受到影響，使ionomycin成為PPARγ的不完全激動(dòng)劑。
　　我們的研究表明ionomycin可以作為一個(gè)模板，通過(guò)對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，設(shè)計(jì)出新型