苯二氮卓受體激動劑

1、苯二氮卓受體激動劑——從BZDs走向non-BZDs,失眠是發(fā)生率很高的健康問題,1. Leger D, et al. Curr Med Res Opin. 2005; 21(11): 1785-1792. 2. Charles M, et al. Sleep Medicine Clinics. 2013; 8(3): 281-297. 3. Yong Won Cho, et al. J Clin Neurol. 2009; 5(

2、1): 20-23. 4. Zailinawati A, et al. Asia Pac J Public Health. 2008; 20(3): 224-233. 5.,多項研究表明，失眠在世界范圍內(nèi)的發(fā)生率很高1-4,中國的失眠發(fā)生率高5,我國成年人的失眠患病率達57%,人群比例(%),2006年中國6城市普通人群失眠狀況調(diào)查報告: 覆蓋北京、上海、廣州等6個城市, 共納入2657名調(diào)查對象,常用失眠治療藥物,,苯二氮卓類,非

3、苯二氮卓類,褪黑素受體激動劑,抗抑郁藥物,失眠治療藥物,艾司唑侖、阿普唑侖、 地西泮、勞拉西泮等,唑吡坦、佐匹克隆 扎來普隆、右佐匹克隆,阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀,雷美爾通、阿戈美拉汀 特斯美爾通,苯二氮卓類和非苯二氮卓類合稱為苯二氮卓受體激動劑(BZRAs),中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠障礙學組, 2012.,苯二氮卓受體激動劑發(fā)展的重要時間點,,1970s,1960,,第一個

4、苯二氮卓類藥物氯氮卓投入臨床使用,1963,,地西泮投入 臨床使用,苯二氮卓類藥物占據(jù)主導,,1988,第一個非苯二氮卓類藥物唑吡坦上市,1996,,唑吡坦在中國上市,1987,,佐匹克隆上市,2005,,右佐匹克隆上市,2008,,右佐匹克隆在中國上市,非苯二氮卓類藥物異軍突起,1999,,扎來普隆上市,苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述,20世紀60年代后相繼問世的一類具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用的藥物，以其明顯優(yōu)于巴比妥類藥物的特性

5、而被廣泛應用于失眠的治療,作用機制與巴比妥類藥物相似，同為GABA受體激動劑,藥理學作用包括鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、肌松和抗驚厥作用除鎮(zhèn)靜催眠以外也用于抗焦慮和抗癲癇的持續(xù)治療,苯二氮卓類藥物的作用機制,,,非特異性作用于,α1、α2、α3或α5亞基,,氯離子通道開放,,氯離子流入細胞內(nèi),,苯二氮卓在GABAa受體上具有與巴比妥類不同的作用靶點與巴比妥增加氯離子通道開放時間不同，苯二氮卓通過增加氯離子通道開放頻率使大量氯離子進入神經(jīng)元

6、細胞,,開放頻率增加,楊世杰. 藥理學. 第二版. 2010: 115.,苯二氮卓類作用于GABAa受體,地西泮安全性不足而應限制使用,老年人對地西泮等長效苯二氮卓類藥物敏感性更高，代謝更慢，并增加認知功能損害、跌倒等風險，因此不建議在老年人中使用2,1. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of in

7、somnia, 2004.2. American Geriatrics Society Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults, 2012.,地西泮等長效苯二氮卓類藥物更易產(chǎn)生次日殘留效應，這可能影響精神功能，造成精神運動損害，從而能影響日常行為功能1,,更易產(chǎn)生不良反應,,指南推薦限制地西泮的使用,勞拉西泮

8、顯著影響精神運動功能,P<0.0001,DSST測試正確數(shù)(個),納入12名健康男性受試者的隨機雙盲對照研究顯示，勞拉西泮顯著影響認知和精神運動功能,DSST: 數(shù)字符號替換測試，考察知覺、眼球運動和精確的手部運動等機能整合,D. Allen, et al. European Journal of Clinical Pharmacology. 1993; 45(4): 313-320.,苯二氮卓類,艾司唑侖氟西泮夸西泮替馬西

9、泮三唑侖阿普唑侖氯氮卓地西泮勞拉西泮咪達唑侖,苯二氮卓類藥物治療失眠——適應癥or副作用,,,該5種藥物獲得美國FDA批準用于失眠的治療,,苯二氮卓類藥物兼具鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮作用，當用于治療非失眠的用途，催眠作用易成為藥物副作用,FDA未批準奧沙西泮和地西泮用于治療失眠,奧沙西泮在2001年的處方信息(目前在FDA能查到的最新的可用的處方信息)中，并未見有治療失眠的適應癥,地西泮在2013年的處方信息(目前在FDA能查

10、到的最新的可用的處方信息)中，并未見有治療失眠的適應癥,http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2001/15539s52lbl.pdf,http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/013263s092lbl.pdf,失眠并非氯硝西泮的推薦適應癥,美國食品和藥物管理局(FDA)處方信息中并未將失眠作為氯硝

11、西泮的適應癥1,因氯硝西泮會影響認知和運動功能，服用時應避免需要精力集中的危險性活動長期過量使用可導致嚴重的撤藥反應,《加拿大醫(yī)學會雜志》推薦2：,由于其藥效強且作用時間長，氯硝西泮不應在老年失眠患者中使用,1. Klonopin (clonazepam) Prescribing Information. Available at: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label

12、/2009/017533s045,020813s005lbl.pdf. 2. Norman Wolkove, et al. CMAJ. 2007; 176(10): 1449-1454..,咪達唑侖停藥易引起反彈性失眠,納入6例29~60歲失眠患者的睡眠實驗研究，評估咪達唑侖對失眠患者睡眠的影響,Monti JM, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1982; 21(6): 479-484.,P<0.

13、05,(min),(min),非苯二氮卓類藥物的崛起,唑吡坦的化學結(jié)構(gòu),20世紀七、八十年代，人們開始關注苯二氮卓類藥物的白天鎮(zhèn)靜及對精神和記憶功能損害等不良反應，這促成了新一代鎮(zhèn)靜催眠藥的研發(fā),1988年，第一個非苯二氮卓類藥物唑吡坦上市，迅速成為失眠短期治療的有效藥物,佐匹克隆的化學結(jié)構(gòu),其他非苯二氮卓類如佐匹克隆、扎拉普隆、右佐匹克隆相繼投入臨床使用,現(xiàn)今，非苯二氮卓類以其良好的安全性正逐漸取代苯二氮卓的地位成為失眠治療的標準藥物

14、？,非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述,對苯二氮卓類藥物不良反應的日益關注促成了新一代非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥的問世。自上個世紀80年代末期以來，該類藥物發(fā)展迅速，目前投入臨床使用的有唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆、右佐匹克隆,唑吡坦的化學結(jié)構(gòu),佐匹克隆的化學結(jié)構(gòu),扎來普隆的化學結(jié)構(gòu),右佐匹克隆的化學結(jié)構(gòu),薈萃分析：非苯二氮卓類藥物治療失眠療效肯定,2011年發(fā)表的meta分析匯總了既往高質(zhì)量的有關非苯二氮卓類藥物治療失眠的臨床研究數(shù)據(jù)13項研究

15、4378例患者苯二氮卓類藥物治療組較對照組能夠顯著降縮短睡眠儀監(jiān)測的睡眠潛伏期以及患者主觀睡眠潛伏期納入meta分析的主要非苯二氮卓類藥物為常用的唑比坦和扎來普隆,,,Huedo-Medina T B, Kirsch I, Middlemass J, et al. . BMJ: British Medical Journal, 2011, 345: e8343-e8343.,非苯二氮卓類藥物顯著縮短入睡時間，減少覺醒次數(shù),失眠

16、患者組(n=27)、正常對照組(n=33)，患者組給予唑吡坦治療，通過多導睡眠圖(PSG)連續(xù)監(jiān)測唑吡坦對失眠患者睡眠腦電活動的影響,患者組睡眠潛伏期時間 (min),P<0.01,李素芳, 等. 中國神經(jīng)精神疾病雜志. 2008; 34(5): 303-305.,納入95例失眠患者的雙盲隨機對照實驗，分別給予唑吡坦(n=47)和三唑侖(n=48)治療，于第8~90天內(nèi)評估臨床睡眠指標，對比唑吡坦和三唑侖的療效和安全性,8,15,

17、30,45,60,75,90,0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,-2.5,-3.0,*,*與三唑侖相比P<0.05,唑吡坦,三唑侖,與基線相比次數(shù)變化值,唑吡坦與三唑侖治療后夜間醒來次數(shù)變化,R. Pagot, et al. Current Therapeutic Research. 1993; 53(1): 88-97.,睡眠潛伏期(min),治療天數(shù)(日),行養(yǎng)玲, 等. 中國行為醫(yī)學科學雜志. 2002; 11

18、(2): 186.,非苯二氮卓類藥物不易產(chǎn)生宿醉效應和反跳性失眠,納入20名失眠患者的自身對照開放性研究，先后給予唑吡坦和阿普唑侖治療一周并于次日清晨評估療效與安全性指標,不良反應發(fā)生率 (%),S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177.,,,氟硝西泮唑吡坦,納入16名健康受試者(平均年齡24.5歲)的雙盲交叉

19、研究，使用駕駛測試評估氟硝西泮、佐匹克隆、唑吡坦的次日殘留效應,非苯二氮卓類藥物次日駕駛行為影響不明顯,唑吡坦對次日駕駛表現(xiàn)的影響顯著低于佐匹克隆與氟硝西泮,M. L. Bocca, et al. Psychopharmacology. 1999; 143: 373-379,91.5%,非苯二氮卓類藥物不影響次日認知和記憶功能,唑吡坦對次日記憶和認知功能的影響顯著低于氟硝西泮,P<0.05,納入12名失眠患者的對照研究，評估唑吡坦

20、和氟硝西泮對日間認知功能的影響,Dujardin K, et al. Pharmacopsychiat. 1998; 31: 14-18.,符號識別正確率,聽力測試正確數(shù),單詞記憶正確數(shù),扎來普隆的療效與安全性,納入238名失眠患者的多中心隨機雙盲對照研究，分別給予唑吡坦(n=120)和扎來普隆(n=118)治療2周，結(jié)果顯示唑吡坦和扎來普隆治療失眠療效相當,患者人數(shù)(名),P>0.05,李樂華, 等. 中國新藥與臨床雜志. 20

21、03; 11(22): 667-670.,佐匹克隆的療效和安全性,納入479例慢性原發(fā)性失眠患者的雙盲等效性實驗，分別給予唑吡坦和佐匹克隆治療，對比唑吡坦和佐匹克隆的療效和安全性，唑吡坦組入睡時間改善比例以及發(fā)生反跳性失眠的患者比例顯著低于佐匹克隆組,入睡時間得到改善的患者比例(%),P=0.041,S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001

22、; 29: 163-177.,P=0.005,患者比例(%),鎮(zhèn)靜催眠藥物種類繁多，如何選擇呢？,,,療效,安全性,阿普唑侖,苯二氮卓類,非苯二氮卓類,艾司唑侖,地西泮,勞拉西泮,……,唑吡坦,佐匹克隆,右佐匹克隆,扎來普隆,治療失眠藥物選擇需考慮的因素,把握獲益與風險的平衡，兼顧個體化原則,,,,,,,現(xiàn)患的其他疾病,癥狀的針對性,既往用藥反應,患者一般狀況,藥物相互作用,藥物不良反應,慢性失眠應使用非苯二氮卓類藥物間歇治療,對于

23、慢性失眠患者，從安全角度和服藥的依從性方面考慮，提倡非苯二氮卓類藥物間歇治療，即每周選擇數(shù)晚服藥而不是連續(xù)每晚用藥,《中國成人失眠診斷與治療指南》,間歇治療(每周給藥3~5次),患者根據(jù)睡眠需求按需服用,預期入睡困難時：于上床睡眠前5~10分鐘服用根據(jù)夜間睡眠的需求：于上床后30分鐘仍不能入睡時服用夜間醒來無法再次入睡，且距預期起床時間大于5小時，可以服用(僅適合使用短半衰期藥物)根據(jù)白天活動的需求(次日有重要工作或事務時),于

24、睡前服用,中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠障礙學組, 2012.,,美國《臨床睡眠醫(yī)學雜志》指南推薦原發(fā)性失眠藥物治療首選唑吡坦,指南指出：原發(fā)性失眠藥物治療首選短效/即效苯二氮卓受體激動劑或雷美替胺。包括唑吡坦、扎來普隆、右佐匹克隆、三唑侖和替馬西泮,半衰期很短，因此可縮短睡眠潛伏期而對睡眠維持作用不大,,扎來普隆,雷美替胺,,唑吡坦,右佐匹克隆,替馬西泮,,,半衰期較長，因此可改善睡眠維持，也更易產(chǎn)生殘