苯二氮卓受體激動(dòng)劑

1、苯二氮卓受體激動(dòng)劑——從BZDs走向non-BZDs,失眠是發(fā)生率很高的健康問(wèn)題,1. Leger D, et al. Curr Med Res Opin. 2005; 21(11): 1785-1792. 2. Charles M, et al. Sleep Medicine Clinics. 2013; 8(3): 281-297. 3. Yong Won Cho, et al. J Clin Neurol. 2009; 5(

2、1): 20-23. 4. Zailinawati A, et al. Asia Pac J Public Health. 2008; 20(3): 224-233. 5.,多項(xiàng)研究表明，失眠在世界范圍內(nèi)的發(fā)生率很高1-4,中國(guó)的失眠發(fā)生率高5,我國(guó)成年人的失眠患病率達(dá)57%,人群比例(%),2006年中國(guó)6城市普通人群失眠狀況調(diào)查報(bào)告: 覆蓋北京、上海、廣州等6個(gè)城市, 共納入2657名調(diào)查對(duì)象,常用失眠治療藥物,,苯二氮卓類,非

3、苯二氮卓類,褪黑素受體激動(dòng)劑,抗抑郁藥物,失眠治療藥物,艾司唑侖、阿普唑侖、 地西泮、勞拉西泮等,唑吡坦、佐匹克隆 扎來(lái)普隆、右佐匹克隆,阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀,雷美爾通、阿戈美拉汀 特斯美爾通,苯二氮卓類和非苯二氮卓類合稱為苯二氮卓受體激動(dòng)劑(BZRAs),中國(guó)成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組, 2012.,苯二氮卓受體激動(dòng)劑發(fā)展的重要時(shí)間點(diǎn),,1970s,1960,,第一個(gè)

4、苯二氮卓類藥物氯氮卓投入臨床使用,1963,,地西泮投入 臨床使用,苯二氮卓類藥物占據(jù)主導(dǎo),,1988,第一個(gè)非苯二氮卓類藥物唑吡坦上市,1996,,唑吡坦在中國(guó)上市,1987,,佐匹克隆上市,2005,,右佐匹克隆上市,2008,,右佐匹克隆在中國(guó)上市,非苯二氮卓類藥物異軍突起,1999,,扎來(lái)普隆上市,苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述,20世紀(jì)60年代后相繼問(wèn)世的一類具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用的藥物，以其明顯優(yōu)于巴比妥類藥物的特性

5、而被廣泛應(yīng)用于失眠的治療,作用機(jī)制與巴比妥類藥物相似，同為GABA受體激動(dòng)劑,藥理學(xué)作用包括鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、肌松和抗驚厥作用除鎮(zhèn)靜催眠以外也用于抗焦慮和抗癲癇的持續(xù)治療,苯二氮卓類藥物的作用機(jī)制,,,非特異性作用于,α1、α2、α3或α5亞基,,氯離子通道開(kāi)放,,氯離子流入細(xì)胞內(nèi),,苯二氮卓在GABAa受體上具有與巴比妥類不同的作用靶點(diǎn)與巴比妥增加氯離子通道開(kāi)放時(shí)間不同，苯二氮卓通過(guò)增加氯離子通道開(kāi)放頻率使大量氯離子進(jìn)入神經(jīng)元

6、細(xì)胞,,開(kāi)放頻率增加,楊世杰. 藥理學(xué). 第二版. 2010: 115.,苯二氮卓類作用于GABAa受體,地西泮安全性不足而應(yīng)限制使用,老年人對(duì)地西泮等長(zhǎng)效苯二氮卓類藥物敏感性更高，代謝更慢，并增加認(rèn)知功能損害、跌倒等風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議在老年人中使用2,1. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of in

7、somnia, 2004.2. American Geriatrics Society Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults, 2012.,地西泮等長(zhǎng)效苯二氮卓類藥物更易產(chǎn)生次日殘留效應(yīng)，這可能影響精神功能，造成精神運(yùn)動(dòng)損害，從而能影響日常行為功能1,,更易產(chǎn)生不良反應(yīng),,指南推薦限制地西泮的使用,勞拉西泮

8、顯著影響精神運(yùn)動(dòng)功能,P<0.0001,DSST測(cè)試正確數(shù)(個(gè)),納入12名健康男性受試者的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示，勞拉西泮顯著影響認(rèn)知和精神運(yùn)動(dòng)功能,DSST: 數(shù)字符號(hào)替換測(cè)試，考察知覺(jué)、眼球運(yùn)動(dòng)和精確的手部運(yùn)動(dòng)等機(jī)能整合,D. Allen, et al. European Journal of Clinical Pharmacology. 1993; 45(4): 313-320.,苯二氮卓類,艾司唑侖氟西泮夸西泮替馬西

9、泮三唑侖阿普唑侖氯氮卓地西泮勞拉西泮咪達(dá)唑侖,苯二氮卓類藥物治療失眠——適應(yīng)癥or副作用,,,該5種藥物獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于失眠的治療,,苯二氮卓類藥物兼具鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮作用，當(dāng)用于治療非失眠的用途，催眠作用易成為藥物副作用,FDA未批準(zhǔn)奧沙西泮和地西泮用于治療失眠,奧沙西泮在2001年的處方信息(目前在FDA能查到的最新的可用的處方信息)中，并未見(jiàn)有治療失眠的適應(yīng)癥,地西泮在2013年的處方信息(目前在FDA能查

10、到的最新的可用的處方信息)中，并未見(jiàn)有治療失眠的適應(yīng)癥,http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2001/15539s52lbl.pdf,http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/013263s092lbl.pdf,失眠并非氯硝西泮的推薦適應(yīng)癥,美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)處方信息中并未將失眠作為氯硝

11、西泮的適應(yīng)癥1,因氯硝西泮會(huì)影響認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能，服用時(shí)應(yīng)避免需要精力集中的危險(xiǎn)性活動(dòng)長(zhǎng)期過(guò)量使用可導(dǎo)致嚴(yán)重的撤藥反應(yīng),《加拿大醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》推薦2：,由于其藥效強(qiáng)且作用時(shí)間長(zhǎng)，氯硝西泮不應(yīng)在老年失眠患者中使用,1. Klonopin (clonazepam) Prescribing Information. Available at: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label

12、/2009/017533s045,020813s005lbl.pdf. 2. Norman Wolkove, et al. CMAJ. 2007; 176(10): 1449-1454..,咪達(dá)唑侖停藥易引起反彈性失眠,納入6例29~60歲失眠患者的睡眠實(shí)驗(yàn)研究，評(píng)估咪達(dá)唑侖對(duì)失眠患者睡眠的影響,Monti JM, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1982; 21(6): 479-484.,P<0.

13、05,(min),(min),非苯二氮卓類藥物的崛起,唑吡坦的化學(xué)結(jié)構(gòu),20世紀(jì)七、八十年代，人們開(kāi)始關(guān)注苯二氮卓類藥物的白天鎮(zhèn)靜及對(duì)精神和記憶功能損害等不良反應(yīng)，這促成了新一代鎮(zhèn)靜催眠藥的研發(fā),1988年，第一個(gè)非苯二氮卓類藥物唑吡坦上市，迅速成為失眠短期治療的有效藥物,佐匹克隆的化學(xué)結(jié)構(gòu),其他非苯二氮卓類如佐匹克隆、扎拉普隆、右佐匹克隆相繼投入臨床使用,現(xiàn)今，非苯二氮卓類以其良好的安全性正逐漸取代苯二氮卓的地位成為失眠治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物

14、？,非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述,對(duì)苯二氮卓類藥物不良反應(yīng)的日益關(guān)注促成了新一代非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥的問(wèn)世。自上個(gè)世紀(jì)80年代末期以來(lái)，該類藥物發(fā)展迅速，目前投入臨床使用的有唑吡坦、佐匹克隆、扎來(lái)普隆、右佐匹克隆,唑吡坦的化學(xué)結(jié)構(gòu),佐匹克隆的化學(xué)結(jié)構(gòu),扎來(lái)普隆的化學(xué)結(jié)構(gòu),右佐匹克隆的化學(xué)結(jié)構(gòu),薈萃分析：非苯二氮卓類藥物治療失眠療效肯定,2011年發(fā)表的meta分析匯總了既往高質(zhì)量的有關(guān)非苯二氮卓類藥物治療失眠的臨床研究數(shù)據(jù)13項(xiàng)研究

15、4378例患者苯二氮卓類藥物治療組較對(duì)照組能夠顯著降縮短睡眠儀監(jiān)測(cè)的睡眠潛伏期以及患者主觀睡眠潛伏期納入meta分析的主要非苯二氮卓類藥物為常用的唑比坦和扎來(lái)普隆,,,Huedo-Medina T B, Kirsch I, Middlemass J, et al. . BMJ: British Medical Journal, 2011, 345: e8343-e8343.,非苯二氮卓類藥物顯著縮短入睡時(shí)間，減少覺(jué)醒次數(shù),失眠

16、患者組(n=27)、正常對(duì)照組(n=33)，患者組給予唑吡坦治療，通過(guò)多導(dǎo)睡眠圖(PSG)連續(xù)監(jiān)測(cè)唑吡坦對(duì)失眠患者睡眠腦電活動(dòng)的影響,患者組睡眠潛伏期時(shí)間 (min),P<0.01,李素芳, 等. 中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志. 2008; 34(5): 303-305.,納入95例失眠患者的雙盲隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，分別給予唑吡坦(n=47)和三唑侖(n=48)治療，于第8~90天內(nèi)評(píng)估臨床睡眠指標(biāo)，對(duì)比唑吡坦和三唑侖的療效和安全性,8,15,

17、30,45,60,75,90,0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,-2.5,-3.0,*,*與三唑侖相比P<0.05,唑吡坦,三唑侖,與基線相比次數(shù)變化值,唑吡坦與三唑侖治療后夜間醒來(lái)次數(shù)變化,R. Pagot, et al. Current Therapeutic Research. 1993; 53(1): 88-97.,睡眠潛伏期(min),治療天數(shù)(日),行養(yǎng)玲, 等. 中國(guó)行為醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志. 2002; 11

18、(2): 186.,非苯二氮卓類藥物不易產(chǎn)生宿醉效應(yīng)和反跳性失眠,納入20名失眠患者的自身對(duì)照開(kāi)放性研究，先后給予唑吡坦和阿普唑侖治療一周并于次日清晨評(píng)估療效與安全性指標(biāo),不良反應(yīng)發(fā)生率 (%),S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177.,,,氟硝西泮唑吡坦,納入16名健康受試者(平均年齡24.5歲)的雙盲交叉

19、研究，使用駕駛測(cè)試評(píng)估氟硝西泮、佐匹克隆、唑吡坦的次日殘留效應(yīng),非苯二氮卓類藥物次日駕駛行為影響不明顯,唑吡坦對(duì)次日駕駛表現(xiàn)的影響顯著低于佐匹克隆與氟硝西泮,M. L. Bocca, et al. Psychopharmacology. 1999; 143: 373-379,91.5%,非苯二氮卓類藥物不影響次日認(rèn)知和記憶功能,唑吡坦對(duì)次日記憶和認(rèn)知功能的影響顯著低于氟硝西泮,P<0.05,納入12名失眠患者的對(duì)照研究，評(píng)估唑吡坦

20、和氟硝西泮對(duì)日間認(rèn)知功能的影響,Dujardin K, et al. Pharmacopsychiat. 1998; 31: 14-18.,符號(hào)識(shí)別正確率,聽(tīng)力測(cè)試正確數(shù),單詞記憶正確數(shù),扎來(lái)普隆的療效與安全性,納入238名失眠患者的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，分別給予唑吡坦(n=120)和扎來(lái)普隆(n=118)治療2周，結(jié)果顯示唑吡坦和扎來(lái)普隆治療失眠療效相當(dāng),患者人數(shù)(名),P>0.05,李樂(lè)華, 等. 中國(guó)新藥與臨床雜志. 20

21、03; 11(22): 667-670.,佐匹克隆的療效和安全性,納入479例慢性原發(fā)性失眠患者的雙盲等效性實(shí)驗(yàn)，分別給予唑吡坦和佐匹克隆治療，對(duì)比唑吡坦和佐匹克隆的療效和安全性，唑吡坦組入睡時(shí)間改善比例以及發(fā)生反跳性失眠的患者比例顯著低于佐匹克隆組,入睡時(shí)間得到改善的患者比例(%),P=0.041,S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001

22、; 29: 163-177.,P=0.005,患者比例(%),鎮(zhèn)靜催眠藥物種類繁多，如何選擇呢？,,,療效,安全性,阿普唑侖,苯二氮卓類,非苯二氮卓類,艾司唑侖,地西泮,勞拉西泮,……,唑吡坦,佐匹克隆,右佐匹克隆,扎來(lái)普隆,治療失眠藥物選擇需考慮的因素,把握獲益與風(fēng)險(xiǎn)的平衡，兼顧個(gè)體化原則,,,,,,,現(xiàn)患的其他疾病,癥狀的針對(duì)性,既往用藥反應(yīng),患者一般狀況,藥物相互作用,藥物不良反應(yīng),慢性失眠應(yīng)使用非苯二氮卓類藥物間歇治療,對(duì)于

23、慢性失眠患者，從安全角度和服藥的依從性方面考慮，提倡非苯二氮卓類藥物間歇治療，即每周選擇數(shù)晚服藥而不是連續(xù)每晚用藥,《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》,間歇治療(每周給藥3~5次),患者根據(jù)睡眠需求按需服用,預(yù)期入睡困難時(shí)：于上床睡眠前5~10分鐘服用根據(jù)夜間睡眠的需求：于上床后30分鐘仍不能入睡時(shí)服用夜間醒來(lái)無(wú)法再次入睡，且距預(yù)期起床時(shí)間大于5小時(shí)，可以服用(僅適合使用短半衰期藥物)根據(jù)白天活動(dòng)的需求(次日有重要工作或事務(wù)時(shí)),于

24、睡前服用,中國(guó)成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組, 2012.,,美國(guó)《臨床睡眠醫(yī)學(xué)雜志》指南推薦原發(fā)性失眠藥物治療首選唑吡坦,指南指出：原發(fā)性失眠藥物治療首選短效/即效苯二氮卓受體激動(dòng)劑或雷美替胺。包括唑吡坦、扎來(lái)普隆、右佐匹克隆、三唑侖和替馬西泮,半衰期很短，因此可縮短睡眠潛伏期而對(duì)睡眠維持作用不大,,扎來(lái)普隆,雷美替胺,,唑吡坦,右佐匹克隆,替馬西泮,,,半衰期較長(zhǎng)，因此可改善睡眠維持，也更易產(chǎn)生殘