重組抗IgE人源化單克隆抗體藥效學及藥代動力學研究.pdf

1、哮喘是當今世界威脅公共健康最主要的慢性肺部疾病，其發(fā)病率和死亡率均呈逐年上升趨勢。目前，吸入糖皮質(zhì)激素與長效β2受體激動劑的復合制劑是中重度持續(xù)性哮喘的首選療法，但是臨床上仍有部分中到重度難治性哮喘患者癥狀不能很好控制。哮喘發(fā)病機制研究提示，血清中IgE水平的增高是哮喘的主要特點，也是引起哮喘發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。機體再次接觸同種過敏原時，過敏原可與致敏的肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的IgE交聯(lián)，通過信號轉(zhuǎn)導，使肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋

2、放組胺、白三烯、前列腺素等炎癥介質(zhì)，從而導致平滑肌收縮、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎性細胞浸潤，引發(fā)哮喘癥狀。鑒于IgE在哮喘發(fā)病中的重要作用，如何降低哮喘患者體內(nèi)的IgE水平成為哮喘防治的研究重點之一。重組抗IgE人源化單克隆抗體奧瑪珠單抗(omalizumab)能與IgE分子Fc片段的Cε3結(jié)合，該區(qū)域也是IgE分子與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的IgE受體(FcεRI)的結(jié)合位點。因此，omalizumab能抑制IgE與FcεR

3、I的結(jié)合，從而限制炎癥介質(zhì)的釋放。2002年6月，omalizumab在澳大利亞首次獲批用于治療成人和青少年中度的過每性哮喘以來，目前已在包括美國和歐盟在內(nèi)的全球30多個國家使用。然而在中國，omalizumab尚未獲準進入國內(nèi)銷售，其臨床試驗正在進行。
　　 重組抗IgE人源化單克隆抗體CMAB007由抗體藥物國家工程研究中心自主研發(fā)，其氨基酸序列與omalizumab相同，理論上推斷CMAB007和omalizumab應有相

4、似的體內(nèi)外藥效和藥代動力學特征。本課題以CMAB007為研究藥物，進行體外藥效學研究和健康受試者體內(nèi)單次及多次皮下給藥的藥代動力學-藥效學研究。
　　 本課題體外藥效學研究結(jié)果表明：CMAB007可抑制IgE與可溶性及細胞表面FcεRI結(jié)合，其抑制程度與omalizumab相似。CMAB007塒結(jié)合于細胞表面FcεRI的IgE則無影響，因此不會導致體內(nèi)已斂敏靶細胞的IgE交聯(lián)及脫顆粒。另外，CMAB007還可以抑制IgE與細胞表

5、面FcεRI結(jié)合導致的脫顆粒反應，抑制程度與omalizumab相似。
　　 本課題利用自行構(gòu)建和表達的FcεRIα-Fc融合蛋白，建立血清CMAB007濃度FLISA檢測方法，經(jīng)方法學驗證結(jié)果顯示該檢測方法的最低定量限為0.1μg/mL，在0.1-10μg/ml，范圍內(nèi)重現(xiàn)性良好，平均回收率大于90％，符合CMAB007的藥代動力學研究的要求。
　　 在體內(nèi)藥代動力學-藥效學研究中，27名健康受試者平均分配至150mg

6、、300mg和600mg三個劑量組(n=9)，分別接受單次CMAB007皮下注射；9名健康受試者分配至150mg(n=4)和300mg(n=5)兩個劑量組，分別接受多次CMAB007皮下注射，給藥頻率為每4周1次，共6次。在單次給藥試驗中，CMAB007在研究劑量范圍內(nèi)呈線性藥代動力學規(guī)律，血清藥物峰濃度Cmax和藥物濃度-時間曲線下面積與劑量呈線性相關(guān)。各組受試者皮下給予CMAB007后6-8天血藥濃度達到峰值，藥物半衰期約為25天，

7、與體內(nèi)IgG相一致。在多次給藥試驗中，第3次給藥后血清藥物濃度達到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)時平均最高血藥濃度(Css-max)和藥物濃度-時間曲線下面積(AUCτ)與劑量亦呈線性相關(guān)。單次給予150mg、300mg和600mgCMAB007后，受試者體內(nèi)血清游離IgE濃度呈劑量相關(guān)性降低，降低程度為基線期的91.9-98.8%?？侷gE(游離IgE和CMAB007：IgE復合物)呈CMAB007劑量相關(guān)性升高。
　　 本課題研究結(jié)果證實CMA