脯氨酸寡肽酶與代謝綜合征關(guān)系的基礎(chǔ)與臨床研究.pdf

1、代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是向心性肥胖、高血糖、血脂紊亂和高血壓等多種心血管疾病的危險因子在個體聚集的癥候群。隨著社會經(jīng)濟發(fā)展和生活方式的改變，MS的患病率逐年增加。MS各組分亦均是動脈粥樣硬化的危險因素，并且各組分之間存在協(xié)同作用，明顯增加MS患者動脈粥樣硬化事件的發(fā)生率和死亡率。MS患者心臟結(jié)構(gòu)和功能重構(gòu)的機制復雜，已有研究報道MS患者存在心肌間質(zhì)纖維化，而心肌間質(zhì)纖維化是心臟結(jié)構(gòu)和功能改變的重要基礎(chǔ)。

2、MS發(fā)病機制復雜，近年來，神經(jīng)—內(nèi)分泌機制學說受到廣泛關(guān)注。脯氨酸寡肽酶（Prolyl oligopeptidase，POP）作為一種能水解多種神經(jīng)肽、細胞因子、激素的肽酶，近年來成為研究熱點。其水解產(chǎn)生的Ang—（1—7）是晚近發(fā)現(xiàn)的在心血管系統(tǒng)發(fā)揮重要作用的血管緊張素家族新成員，因具有降壓、抗心肌纖維化、擴血管、抑制血管平滑肌細胞增殖的特點，以及拮抗血管緊張素Ⅱ、發(fā)揮類似ACEI的作用，已引起了制藥界的濃厚興趣。POP尚能水解胸腺肽

3、—β4生成Ac—SDKP這一抗心肌纖維化的四肽。因此POP活性的改變可以引起心血管系統(tǒng)一系列生理及病理狀態(tài)的改變。超聲心動圖作為一種無創(chuàng)性的影像檢測技術(shù)已在臨床被廣泛應用。應用多普勒超聲技術(shù)檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度、粥樣斑塊形態(tài)及血流動力學變化，可無創(chuàng)、直觀、動態(tài)地評價頸動脈結(jié)構(gòu)和功能，從而預測心血管事件的發(fā)生，晚近發(fā)展起來的組織多普勒技術(shù)，能夠更為敏感地反應心肌在長軸方向上的運動速度變化，由于心肌運動速度能真實地反應心肌結(jié)構(gòu)的改變，組織

4、多普勒技術(shù)是評價左室收縮和舒張功能更敏感的方法。 研究目的： （1）MS患者血清中POP的酶活性及外周血單核細胞中POP的mRNA表達改變，并探討其可能的機制： （2）MS患者頸動脈結(jié)構(gòu)和功能的改變特點，以及血清中POP的酶活性及外周血單核細胞中POP的mRNA表達與頸動脈結(jié)構(gòu)和功能改變之間的關(guān)系； （3）MS患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變特點，以及血清中POP的酶活性及外周血單核細胞中POP的mRNA表達與心

5、臟結(jié)構(gòu)和功能改變之間的關(guān)系。 研究對象與方法： 選取參與者200例進行血清POP活性的病例—對照研究：其中MS患者103例，平均年齡51．11±6．95歲，男性54例，女性49例。對照組97例，平均年齡48．79±9．67歲，男性46例，女性51例。兩組性別和年齡差異均無統(tǒng)計學意義（P>0．05）。MS患者符合國際糖尿病聯(lián)盟用于臨床工作的MS全球性定義。同時另外隨機選取參與者95例進行外周血單核細胞中POPmRNA表達的

6、研究。其中高血壓患者35例，平均年齡54．71±9．69歲，男性16例，女性19例。非高血壓組60例，平均年齡50．68±9．36歲，男性21例，女性39例。對所有參與者進行體格檢查，規(guī)范測量身高、體重、血壓、腰圍、臀圍等，并計算脈壓、體重指數(shù)、腰臀比。所有參與者均隔夜禁食12～14小時，次日清晨抽取空腹肘正中靜脈血。測定總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG），高密度脂蛋白膽固醇（HDL—c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL—c），尿酸（UA）

7、，空腹血糖（FBG），空腹血清胰島素（FINS），計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA—IR）。熒光比色法測定血清中POP的活性。分離外周血單核細胞，Trizol一步法提取細胞總RNA，采用RT—PCR技術(shù)檢測外周血單核細胞中POP的mRNA表達。采用GE vivid7彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為5～10MHz，同步記錄心電圖，應用高分辨率外周血管超聲技術(shù)，檢測MS患者頸動脈結(jié)構(gòu)和功能改變。選擇探頭頻率為1～3MHz，同步連接Ⅱ?qū)?lián)心電圖。

8、所有研究對象均進行經(jīng)胸M型超聲、二維超聲、脈沖多普勒、二尖瓣環(huán)組織速度多普勒及應變/應變率成像技術(shù)檢查。應用經(jīng)胸M型超聲、二維超聲測量主動脈、左房和左室內(nèi)徑、室壁厚度；應用脈沖多普勒測量二尖瓣血流頻譜左室舒張早期與舒張晚期的峰值流速及比值；應用二尖瓣環(huán)組織速度多普勒測量二尖瓣環(huán)舒張早期與舒張晚期的心肌運動速度峰值及比值；應用應變/應變率成像技術(shù)測量左房各個壁的應變、應變率。 統(tǒng)計學分析采用SPSS16．0軟件包進行。正態(tài)分布計量

9、資料用均數(shù)±標準差表示，兩組間參數(shù)比較采用兩組獨立樣本資料的t檢驗，非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，計數(shù)資料和非等級參數(shù)資料比較采用x2檢驗。參數(shù)間行Pearson線性相關(guān)或Spearman等級相關(guān)及多因素線性回歸分析確定參數(shù)之間的變化依存關(guān)系。P<0．05為差異具有統(tǒng)計學意義。 結(jié)論： （1）代謝綜合征患者血清POP活性顯著降低，且POP活性下降是血壓升高的獨立影響因素，提示POP活性的降低參與了MS中

10、高血壓這一組分的發(fā)病機制； （2）高血壓組患者外周血單核細胞中POP的mRNA表達水平顯著升高，提示患者體內(nèi)存在POP的mRNA表達水平代償性增高，POP與血壓相關(guān)； （3）MS患者頸動脈結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了顯著的改變，多元線性回歸結(jié)果顯示POP活性與頸動脈超聲各檢測指標無線性相關(guān)，提示POP沒有參與MS患者頸動脈結(jié)構(gòu)和功能改變的發(fā)??； （4）MS患者心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了顯著的改變，外周血單核細胞中POP的mRNA表