CIDEC基因多態(tài)性與代謝綜合征關(guān)系的研究.pdf

1、1.研究背景
　　代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)在全球的患病率普遍上升，2000-2001年期間，MetS的患病率在中國(guó)男性為9.8％，女性為17.8％。MetS及其組分增加了心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)及2型糖尿病(typeⅡ diabetes，T2DM)的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前認(rèn)為MetS的始動(dòng)環(huán)節(jié)為胰島素抵抗，主要表現(xiàn)為糖脂代謝紊亂。MetS病因復(fù)

2、雜，機(jī)制至今不清，由多個(gè)基因與環(huán)境因素參與其中并相互作用。影響糖脂代謝及胰島素敏感性的因素可能參與MetS的發(fā)生、發(fā)展及影響對(duì)MetS組分的治療。
　　細(xì)胞死亡誘導(dǎo)的DFF45樣效應(yīng)子3(cell-death-inducing DFF45-1ike effector C，CIDEC)是CIDE分子家族的一員，研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)脂肪組織完整性及脂質(zhì)代謝有重要的調(diào)節(jié)作用，且參與調(diào)控葡萄糖代謝及胰島素靶器官的胰島素敏感性。CIDEC參與抑制脂

3、質(zhì)水解及介導(dǎo)脂肪組織分化。在不同來(lái)源的人體細(xì)胞中過(guò)表達(dá)CIDEC可促進(jìn)細(xì)胞中大脂滴的形成及甘油三酯(triglyceride，TG)的積累。CIDEC全身性或脂肪特異性敲除促進(jìn)了肝臟脂肪沉積及高甘油三酯血癥，減少了白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)脂質(zhì)含量，及引起全身性胰島素抵抗。因此CIDEC可能參與調(diào)節(jié)與控制全身的代謝狀態(tài)。CIDEC位于染色體3p區(qū)，既往報(bào)道3p區(qū)域某些基因與MetS及T2DM的發(fā)生有

4、關(guān)。根據(jù)以上研究結(jié)果，可推斷CIDEC可能是MetS的候選基因之一。人群研究顯示肥胖人群脂肪組織中CIDEC的表達(dá)水平較非肥胖人群降低，且體重減輕使CIDEC在WAT的表達(dá)的改變?cè)诓煌巳褐胁⒉灰恢?。并且CIDEC在WAT的表達(dá)與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的關(guān)系亦不一致，表現(xiàn)為無(wú)關(guān)或負(fù)相關(guān)。CIDEC E186X突變引起CIDEC分子羧基末端缺失，從而導(dǎo)致了某一新型部分性脂肪代謝障礙綜合征的發(fā)生。但是目前研究缺乏CIDEC基因遺傳變異與人類疾病特點(diǎn)

5、的相關(guān)性研究，因而本研究通過(guò)病例-對(duì)照研究及縱向隨訪研究探討了CIDEC基因多態(tài)性與MetS及其組分風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。
　　不同遺傳背景的個(gè)體對(duì)某類藥物的反應(yīng)大不相同，而個(gè)體的遺傳背景很大程度上造成了藥物效果的差別。遺傳學(xué)分支藥物遺傳學(xué)旨在研究遺傳變異與個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)之間的聯(lián)系。尋找可能的藥物遺傳學(xué)標(biāo)記，有望于用藥前預(yù)測(cè)患者對(duì)藥物的反應(yīng)，從而輔助用藥方案決策，為快速有效的個(gè)體化治療提供了可能性。目前基因?qū)虻乃幬镏委煼桨高x擇在臨床主要應(yīng)

6、用于抗腫瘤治療。心血管系統(tǒng)藥物中，除氯吡格雷藥效、華法令劑量及他汀不良反應(yīng)相關(guān)標(biāo)記外，已確定的藥物遺傳學(xué)標(biāo)記較少。MetS的病理生理機(jī)制涉及多個(gè)分子通路中基因產(chǎn)物間的相互作用，而這些分子或通路蛋白可能正是糾正MetS組分的藥物發(fā)揮作用的靶點(diǎn)。CIDEC可能參與到MetS復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制中，所以CIDEC基因多態(tài)性是否可能影響藥物對(duì)MetS組分的治療效果值得探討。并且在評(píng)價(jià)藥效時(shí)，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行藥物成本-效果分析，對(duì)比特定條件下不同藥物治療方案

7、的優(yōu)劣，以權(quán)衡某藥物治療方案成本與效果間的平衡，促進(jìn)用藥方案經(jīng)濟(jì)有效及醫(yī)療資源合理分配，然而目前鮮有將藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究應(yīng)用于藥物遺傳學(xué)標(biāo)記的篩選與評(píng)估的報(bào)道。
　　綜上，CIDEC基因在中國(guó)漢族人群中是否中存在多態(tài)性？CIDEC特定單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點(diǎn)基因多態(tài)性是否與MetS及其各組分的風(fēng)險(xiǎn)、降壓藥物效果及成本-效果存在關(guān)聯(lián)？CIDEC特定SNP位點(diǎn)基因多態(tài)性是否

8、影響CIDEC基因及下游蛋白ATGL表達(dá)？鑒于以上問(wèn)題，構(gòu)成本研究的目的。
　　2.研究目的
　　(1)研究CIDEC基因SNP位點(diǎn)rs1053239、rs2479多態(tài)性在中國(guó)山東漢族人群的分布情況;
　　(2)探討CIDEC基因多態(tài)性與MetS及其各組分之間的關(guān)聯(lián)及性別分層分析、MetS人群亞組分析兩者關(guān)聯(lián);
　　(3)探討CIDEC基因多態(tài)性對(duì)降壓藥物效果的影響;
　　(4)探討CIDEC基因多態(tài)性對(duì)隨

9、訪期間醫(yī)療花費(fèi)及降壓藥物成本-效果的影響;
　　(5)初步研究CIDEC基因SNP位點(diǎn)rs2479基因多態(tài)性對(duì)CIDEC及ATGL基因表達(dá)的影響。
　　3.研究方法
　　3.1.研究人群
　　研究人群來(lái)自山東省城鄉(xiāng)社區(qū)中國(guó)漢族居民，包括MetS患者1064例（病例組）及健康人1099例（對(duì)照組）。根據(jù)2009年IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAS/IASO聯(lián)合聲明制定MetS診斷標(biāo)準(zhǔn)。共1359名受試者參與

10、隨訪，5年隨訪末時(shí)可隨訪到1184名受試者。分別獲取基線水平及隨訪末研究人群的信息。通過(guò)調(diào)查問(wèn)卷收集一般情況，吸煙、飲酒習(xí)慣，既往史，隨訪期間接受藥物治療、醫(yī)療檢查內(nèi)容及花費(fèi)及其他醫(yī)療花費(fèi)信息。測(cè)量受試者的血壓、腰圍，根據(jù)體重與身高計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(bodymass index，BMI)。抽取空腹靜脈血并測(cè)定血清TG、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein

11、cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖(fastingplasma glucose，F(xiàn)PG)水平。
　　3.2.SNP位點(diǎn)選擇與檢測(cè)
　　選擇CIDEC基因在中國(guó)北京漢族人群(Han Chinese in Beijing，CHB)中非內(nèi)含子區(qū)域最小等位基因頻率（minor allele frequency，MAF

12、）大于5％的標(biāo)簽SNP位點(diǎn)。SNP位點(diǎn)基因分型在深圳華大基因科技服務(wù)有限公司進(jìn)行。受試者空腹靜脈全血用于提取DNA，采用Sequenom MassARRAYY(R)基因分型系統(tǒng)檢測(cè)基因多態(tài)性。
　　3.3.細(xì)胞培養(yǎng)與質(zhì)粒轉(zhuǎn)染
　　利用pHB-CMVIE-ZsGreen-Puro基因載體構(gòu)建CIDEC基因SNP位點(diǎn)rs2479 G等位基因（野生型）與A等位基因（突變型）重組過(guò)表達(dá)質(zhì)粒，CIDEC基因由CMVIE啟動(dòng)子調(diào)控表達(dá)。

13、以高糖培養(yǎng)基培養(yǎng)HEK293T細(xì)胞，分為4組:對(duì)照組、空載體組、野生型質(zhì)粒過(guò)表達(dá)組、突變型質(zhì)粒過(guò)表達(dá)組。分別以1.6μg/mL濃度將空載體、野生型質(zhì)粒、突變型質(zhì)粒轉(zhuǎn)染入細(xì)胞培養(yǎng)板中HEK293T細(xì)胞內(nèi)并培養(yǎng)細(xì)胞。
　　3.4.實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-time quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR)提取細(xì)胞總RNA，以逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)、實(shí)時(shí)定量熒光PCR檢測(cè)CIDEC mRN

14、A水平。
　　3.5.免疫印跡檢測(cè)
　　通過(guò)提取細(xì)胞總蛋白，SDS-PAGE凝膠電泳，電轉(zhuǎn)膜，蛋白封閉，一抗、二抗結(jié)合反應(yīng)，顯色反應(yīng)檢測(cè)目的蛋白的表達(dá)水平。
　　3.6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
　　應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用卡方檢驗(yàn)比較分類變量資料組間差異。采用單因素方差分析、配對(duì)t檢驗(yàn)或兩獨(dú)立樣本，檢驗(yàn)比較連續(xù)型數(shù)值變量資料組間差異。采用二元Logistic回歸分析MetS及其各組分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及保護(hù)因

15、素。采用擬和優(yōu)度卡方檢驗(yàn)計(jì)算基因型分布是否符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。采用多因素線性回歸分析SNP位點(diǎn)基因多態(tài)性對(duì)MetS各組分5年隨訪變化量的獨(dú)立影響，以及對(duì)降壓藥單藥降壓效果及對(duì)隨訪期間各項(xiàng)平均醫(yī)療花費(fèi)的影響。醫(yī)療花費(fèi)根據(jù)消費(fèi)期間消費(fèi)者價(jià)格指數(shù)進(jìn)行通貨膨脹轉(zhuǎn)換，以美元(U.S.dollar，USD)作為單位。計(jì)算不同基因型間成本-效果比(cost-effectiveness ratio，CER)及增量成本，效果比（

16、incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。雙側(cè)截尾P值小于0.05時(shí)判定差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　4.結(jié)果
　　4.1.受試者基線性別及年齡構(gòu)成情況
　　共2163名受試者納入研究，其中男性占42.0％，女性占58.0％。人群年齡主要集中于45-54歲，其中男性、女性年齡分別主要集中于55-64、45-54歲。女性與男性比例隨年齡增長(zhǎng)而逐步下降。對(duì)照組與MetS組性別及年齡構(gòu)成

17、與整體人群相似。
　　4.2.對(duì)照組與MetS組基線臨床特征比較
　　平均年齡與性別比例在對(duì)照組與MetS組中的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對(duì)照組相比，MetS組BMI、腰圍、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、TG、TC、LDL-C、FPG及飲酒率均顯著升高，HDL-C、吸煙率顯著降低（P均＜0.001）。
　　4.3.SNP位

18、點(diǎn)檢測(cè)
　　SNP位點(diǎn)rs1053239、rs2479的次要等位基因分別為C、A，MAF分別為0.409、0.261。兩個(gè)SNP位點(diǎn)在整體人群、對(duì)照組及MetS組的基因型頻率分布均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。
　　4.4.對(duì)照組與MetS組不同基因型間基線臨床特征比較
　　對(duì)于SNP位點(diǎn)rs1053239，MetS組中，與CG基因型攜帶者相比，CC基因型攜帶者腰圍增加，與GG基因型攜帶者相比，CG基因

19、型攜帶者SBP升高(P均＜0.01)。對(duì)于SNP位點(diǎn)rs2479，對(duì)照組中，與GG基因型攜帶者相比，AG基因型攜帶者SBP、HDL-C降低（P均＜0.05）;MetS組中，與AG及AA基因型攜帶者相比，GG基因型攜帶者FPG降低（P均＜0.01）。
　　4.5.對(duì)照組與MetS組SNP位點(diǎn)基因型頻率與等位基因頻率比較
　　SNP位點(diǎn)rs1053239、rs2479基因型及等位基因頻率在對(duì)照組與MetS組間的分布均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

20、。
　　4.6.MetS各組分分組后SNP位點(diǎn)基因型頻率與等位基因頻率比較
　　根據(jù)MetS各組分診斷標(biāo)準(zhǔn)將分別將整體人群按腰圍、血壓、TG、HDL-C、FPG分為正常組與異常組。SNP位點(diǎn)rs1053239、rs2479基因型及等位基因頻率在腰圍、血壓、TG、HDL-C正常組與異常組間的分布均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。SNP位點(diǎn)rs1053239 GG、CG、CC3種基因型頻率在FPG正常組與升高組間的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.027

21、）;與FPG正常組相比，F(xiàn)PG升高組G等位基因頻率降低，C等位基因頻率升高（P=0.014）。SNP位點(diǎn)rs2479 GG、AG、AA3種基因型頻率在FPG正常組與升高組間的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001);與FPG正常組相比，F(xiàn)PG升高組G等位基因頻率降低，A等位基因頻率升高（P＜0.001）。
　　4.7.SNP位點(diǎn)rs1053239、rs2479與MetS風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系
　　以性別、年齡、吸煙、飲酒、SNP位點(diǎn)基因型為自

22、變量，MetS為因變量，進(jìn)行逐步Logistic回歸，在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下，SNP位點(diǎn)rs1053239基因型、rs2479基因型均未進(jìn)入回歸模型。
　　4.8.MetS各組分危險(xiǎn)因素的篩選
　　分別以腰圍增加、血壓升高、TG升高、HDL-C降低、FPG升高為因變量，以性別、年齡、吸煙、飲酒、MetS其他組分、SNP位點(diǎn)rs1053239基因型或rs2479基因型為自變量進(jìn)行逐步Logistic回歸。SNP位點(diǎn)rs

23、1053239基因型在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以腰圍、血壓、TG、HDL-C、FPG為因變量的回歸模型。SNP位點(diǎn)rs2479基因型在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以腰圍、血壓、TG、HDL-C為因變量的回歸模型，在共顯性(OR l.258[95％C.I.1.073-1.476]，P=0.005)、顯性(1.353[1.098-1.666]，P=0.004)遺傳模型下增加FPG升高的風(fēng)險(xiǎn)。
　　4.9.性別分層分

24、析SNP位點(diǎn)rs1053239、rs2479對(duì)MetS及其各組分風(fēng)險(xiǎn)的影響
　　男性或女性受試者對(duì)照組與MetS組基線臨床特征、對(duì)照組與MetS組不同基因型間基線臨床特征、對(duì)照組與MetS組SNP位點(diǎn)基因型頻率與等位基因頻率、MetS各組分分組后SNP位點(diǎn)基因型頻率與等位基因頻率、SNP位點(diǎn)與MetS及其各組分風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系均與整體人群相似，其中SNP位點(diǎn)rs2479基因型在共顯性(1.332[1.037-1.712]，P=0.025

25、)遺傳模型下增加男性FPG升高的風(fēng)險(xiǎn)，在共顯性(1.353[1.095-1.672]，P=0.005)、顯性（1.496[1.134-1.973]，P=0.004）遺傳模型下增加女性FPG升高的風(fēng)險(xiǎn)。
　　4.10.MetS人群SNP位點(diǎn)rs1053239、rs2479對(duì)MetS各組分風(fēng)險(xiǎn)的影響
　　MetS人群MetS各組分分組后SNP位點(diǎn)基因型頻率與等位基因頻率、SNP位點(diǎn)與MetS各組分風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系均與整體人群相似，其中

26、SNP位點(diǎn)rs1053239基因型在共顯性（1.322[1.102-1.585]，P=0.003）、顯性（1.505[1.150-1.970]，P=0.003）遺傳模型下增加MetS人群FPG升高的風(fēng)險(xiǎn)，SNP位點(diǎn)rs2479基因型在共顯性（1.671[1.360-2.052]，P＜0.001）、顯性(1.905[1.472-2.465]，P＜0.001)、隱性（1.893[1.157-3.095]，P=0.011）遺傳模型下增加Met

27、S人群FPG升高的風(fēng)險(xiǎn)。
　　4.11.隨訪期間未應(yīng)用降壓、降脂、降糖藥的受試者基線與5年隨訪末臨床特征比較隨訪期間未應(yīng)用降壓、降脂、降糖藥的受試者共238例，與2007年基線相比，5年隨訪末時(shí)BMI、腰圍、SBP、DBP、TG、FPG均顯著升高（P均＜0.001），TC亦升高（P＜0.05），HDL-C顯著降低(P＜0.001)，LDL-C亦降低(P＜0.05)。
　　4.12.隨訪期間未應(yīng)用降壓、降脂、降糖藥的受試者不同

28、基因型間臨床特征5年隨訪變化量比較對(duì)于SNP位點(diǎn)rs1053239，與CG基因型攜帶者相比，CC基因型攜帶者TC增加量較大，與CG基因型攜帶者相比，GG基因型攜帶者FPG增加量較大(P均＜0.05)。對(duì)于SNP位點(diǎn)rs2479，與GG或AG基因型攜帶者相比，AA基因型攜帶者TC增加量較大，LDL-C增加（P均＜0.01）。
　　4.13.SNP位點(diǎn)與MetS各組分5年隨訪變化量的關(guān)系
　　分別以腰圍、SBP、DBP、TG、H

29、DL-C、FPG變化量為因變量，以性別、年齡、因變量基線水平、MetS其他組分變化量、SNP位點(diǎn)rs1053239基因型或rs2479基因型為自變量進(jìn)行多元逐步線性回歸。SNP位點(diǎn)rs1053239基因型在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以腰圍、TG、HDL-C、FPG為因變量的回歸模型，在共顯性(β=0.256，P＜0.001)、顯性（β=0.244，P＜0.001）遺傳模型下增加SBP進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，在共顯性（β=0.199，P＜0.

30、001）、顯性(β=0.209，P=0.001)、隱性(β=0.129，P=0.019)遺傳模型下增加DBP進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。SNP位點(diǎn)rs2479基因型在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以腰圍、SBP、HDL-C、FPG為因變量的回歸模型，在共顯性（B=0.176，P=0.002）、顯性（β=0.188，P=0.003）、隱性(β=0.112，P=0.038)遺傳模型下增加DBP進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，在共顯性(β=0.187，P=0.002)、顯性(

31、β=0.216，P＜0.001)遺傳模型下增加TG進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。
　　4.14.隨訪期間應(yīng)用降壓藥單藥的受試者基線與5年隨訪末臨床特征比較
　　隨訪期間應(yīng)用降壓藥單藥的受試者共362例，與2007年基線相比，5年隨訪末時(shí)SBP、DBP、TG、HDL-C、LDL-C均顯著降低（P均＜0.001）。
　　4.15.隨訪期間應(yīng)用降壓藥單藥的受試者不同基因型間降壓效果比較
　　隨訪期間應(yīng)用針對(duì)血管緊張素Ⅱ(angiotens

32、inⅡ，AngⅡ)的降壓藥單藥的受試者共109例。對(duì)于SNP位點(diǎn)rs1053239，用藥后GG基因型攜帶者SBP、DBP升高，C等位基因攜帶者SBP、DBP均顯著降低（P均＜0.001）;對(duì)于SNP位點(diǎn)rs2479，用藥后GG基因型攜帶者SBP降低，DBP升高，與GG基因型攜帶者相比，A等位基因攜帶者SBP、DBP均顯著降低（P均＜0.001）。隨訪期間應(yīng)用鈣通道阻斷劑（calcium channel blockers，CCB）單藥的受

33、試者共114例。對(duì)于SNP位點(diǎn)rs1053239，與GG基因型攜帶者相比，C等位基因攜帶者用藥后SBP、DBP均降低（P均＜0.05）;對(duì)于SNP位點(diǎn)rs2479，用藥后SBP、DBP的變化量在GG基因型攜帶者與A等位基因攜帶者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪期間應(yīng)用利尿劑單藥的受試者共139例。對(duì)于SNP位點(diǎn)rs1053239，用藥后SBP、DBP的變化量在GG基因型攜帶者與C等位基因攜帶者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對(duì)于SNP位點(diǎn)rs2479，與G

34、G基因型攜帶者相比，A等位基因攜帶者用藥后SBP、DBP的減少量均較大(P均＜0.05)。
　　4.16.SNP位點(diǎn)與針對(duì)AngⅡ的降壓藥降壓效果的關(guān)系
　　在隨訪期間應(yīng)用針對(duì)AngⅡ的降壓藥單藥的人群中，分別以SBP、DBP變化量為因變量，以性別、年齡、吸煙、飲酒、MetS各組分基線水平、SNP位點(diǎn)rs1053239基因型或rs2479基因型為自變量進(jìn)行多元逐步線性回歸。SNP位點(diǎn)rs1053239基因型在共顯性（β=-0

35、.401，P＜0.001）、顯性(β=-0.400，P＜0.001)、隱性(β=-0.361，P＜0.001)遺傳模型下促進(jìn)針對(duì)AngⅡ的降壓藥降低SBP的程度，在共顯性（β=-0.545，P＜0.001）、顯性（β=-0.331，P=0.001）、隱性（β=-0.229，P=0.015）遺傳模型下促進(jìn)針對(duì)AngⅡ的降壓藥降低DBP的程度。SNP位點(diǎn)rs2479基因型在共顯性（β=-0.459，P＜0.001）、顯性(β=-0.453，

36、P＜0.001)遺傳模型下促進(jìn)針對(duì)AngⅡ的降壓藥降低SBP的程度，在共顯性(β=-0.454，P＜0.001)、顯性（β=-0.445，P＜0.001）遺傳模型下促進(jìn)針對(duì)AngⅡ的降壓藥降低DBP的程度。
　　4.17.SNP位點(diǎn)與CCB降壓效果的關(guān)系
　　在隨訪期間應(yīng)用CCB單藥的人群中，分別以SBP、DBP變化量為因變量，以性別、年齡、吸煙、飲酒、MetS各組分基線水平、SNP位點(diǎn)rs1053239基因型或rs2479

37、基因型為自變量進(jìn)行多元逐步線性回歸。SNP位點(diǎn)rs1053239基因型在共顯性(ββ=0.241，P=0.003)、顯性（β=0.274，P=0.003）遺傳模型下抑制CCB降低SBP的程度，在共顯性(β=0.282，P＜0.001)、隱性（β=0.245，P＜0.001）遺傳模型下抑制CCB降低DBP的程度。SNP位點(diǎn)rs2479基因型在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以SBP為因變量的回歸方程，在共顯性(β=0.170，P=0.

38、004)、隱性（β=0.197，P＜0.001）遺傳模型下抑制CCB降低DBP的程度。
　　4.18.SNP位點(diǎn)與利尿劑降壓效果的關(guān)系
　　在隨訪期間應(yīng)用利尿劑單藥的人群中，分別以SBP、DBP變化量為因變量，以性別、年齡、吸煙、飲酒、MetS各組分基線水平、SNP位點(diǎn)rs1053239基因型或rs2479基因型為自變量進(jìn)行多元逐步線性回歸。SNP位點(diǎn)rs1053239基因型在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以SBP、D

39、BP為因變量的回歸方程。SNP位點(diǎn)rs2479基因型在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以SBP為因變量的回歸方程，在顯性（β=-0.146，P=0.048）遺傳模型下促進(jìn)利尿劑降低DBP的程度。
　　4.19.隨訪期間受試者不同基因型間各項(xiàng)平均醫(yī)療花費(fèi)比較
　　對(duì)于SNP位點(diǎn)rs1053239及rs2479，平均醫(yī)療總花費(fèi)，檢查平均花費(fèi)，藥物平均花費(fèi)，藥物花費(fèi)中屬于降壓、降脂、降糖藥所用平均花費(fèi)在各基因型間的差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)

40、學(xué)意義。
　　4.20.SNP位點(diǎn)與5年隨訪期間各項(xiàng)平均醫(yī)療花費(fèi)的關(guān)系
　　分別以藥物平均花費(fèi)，檢查平均花費(fèi)，降壓藥、降脂藥、降糖藥平均花費(fèi)為因變量，以性別、年齡、MetS各組分基線水平、SNP位點(diǎn)rs1053239基因型或rs2479基因型為自變量進(jìn)行多元逐步線性回歸。SNP位點(diǎn)rs1053239基因型在隱性遺傳模型下減少藥物平均花費(fèi)（β=-0.057，P=0.038）及增加檢查平均花費(fèi)(β=0.049，P=0.034)，

41、在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以降壓藥、降脂藥、降糖藥平均花費(fèi)為因變量的回歸方程。SNP位點(diǎn)rs2479基因型在共顯性、顯性、隱性遺傳模型下均未進(jìn)入以藥物平均花費(fèi)，檢查平均花費(fèi)，降壓藥、降糖藥平均花費(fèi)為因變量的回歸方程，在共顯性（β=0.141，P=0.006）、顯性(β=0.124，P=0.019)、隱性（β=0.097，P=0.024）遺傳模型下增加降脂藥平均花費(fèi)。
　　4.21.SNP位點(diǎn)對(duì)應(yīng)用降壓藥單藥CER的影響

42、
　　對(duì)于SNP位點(diǎn)rs1053239，高血壓患者應(yīng)用針對(duì)AngⅡ的降壓藥降低SBP、DBP的CER在GG基因型攜帶者中為121USD/mmHg、296USD/mmHg，在C等位基因攜帶者中為-65USD/mmHg、-119USD/mmHg;應(yīng)用CCB劑降低SBP、DBP的CER在GG基因型攜帶者中為-97USD/mmHg、-165USD/mmHg，在C等位基因攜帶者中為-26USD/mmHg、-39USD/mmHg;應(yīng)用利尿劑降

43、低SBP、DBP的CER在GG基因型攜帶者中為-58USD/mmHg、-97USD/mmHg，在C等位基因攜帶者中為-56USD/mmHg、-71USD/mmHg。對(duì)于SNP位點(diǎn)rs2479，高血壓患者應(yīng)用針對(duì)AngⅡ的降壓藥降低SBP、DBP的CER在GG基因型攜帶者中為-9676USD/mmHg、1668USD/mmHg，在A等位基因攜帶者中為-77USD/mmHg、-119USD/mmHg;應(yīng)用CCB降低SBP、DBP的CER在G

44、G基因型攜帶者中為-26USD/mmHg、-46USD/mmHg，在A等位基因攜帶者中為-53USD/mmHg、-60USD/mmHg;應(yīng)用利尿劑降低SBP、DBP的CER在GG基因型攜帶者中為-93USD/mmHg、-122USD/mmHg，在A等位基因攜帶者中為-35USD/mmHg、-51U SD/mmHg。
　　4.22.SNP位點(diǎn)對(duì)應(yīng)用降壓藥單藥ICER的影響
　　對(duì)于SNP位點(diǎn)rs1053239，較隨訪期間未應(yīng)用

45、降壓藥，高血壓患者應(yīng)用針對(duì)AngⅡ的降壓藥降低SBP、DBP的ICER在GG基因型攜帶者中為-47USD/mmHg、-140USD/mmHg，在C等位基因攜帶者中為-21USD/mmHg、-47USD/mmHg;應(yīng)用CCB降低SBP、DBP的ICER在GG基因型攜帶者中為-12USD/mmHg、-31USD/mmHg，在C等位基因攜帶者中為-9USD/mmHg、-17USD/mmHg;應(yīng)用利尿劑降低SBP、DBP的ICER在GG基因型攜

46、帶者中為-15USD/mmHg、-35USD/mmHg，在C等位基因攜帶者中為-14USD/mmHg、-28USD/mmHg。對(duì)于SNP位點(diǎn)rs2479，較隨訪期間未應(yīng)用降壓藥，高血壓患者應(yīng)用針對(duì)AngⅡ的降壓藥降低SBP、DBP的ICER在GG基因型攜帶者中為-30USD/mmHg、-91USD/mmHg，在A等位基因攜帶者中為-24USD/mmHg、-47USD/mmHg;應(yīng)用CCB降低SBP、DBP的ICER在GG基因型攜帶者中為

47、-9USD/mmHg、-22USD/mmHg，在A等位基因攜帶者中為-10USD/mmHg、-19USD/mmHg;應(yīng)用利尿劑降低SBP、DBP的ICER在GG基因型攜帶者中為-17USD/mmHg、-40USD/mmHg，在A等位基因攜帶者中為-12USD/mmHg、-23USD/mmHg。
　　4.23.SNP位點(diǎn)rs2479對(duì)CIDEC及ATGL基因表達(dá)的影響
　　向HEK293T細(xì)胞轉(zhuǎn)染CIDEC rs2479多態(tài)性

48、位點(diǎn)野生型與突變型過(guò)表達(dá)質(zhì)粒，CIDEC mRNA水平在野生型與突變型過(guò)表達(dá)組無(wú)明顯差異，與野生型過(guò)表達(dá)組相比，突變型過(guò)表達(dá)組的CIDEC蛋白水平降低，ATGL蛋白水平升高。
　　5.結(jié)論
　　(1)中國(guó)漢族人群中存在CIDEC基因SNP位點(diǎn)rs1053239、rs2479多態(tài)性;
　　(2) SNP位點(diǎn)rs1053239多態(tài)性與MetS及其各組分風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，rs2479 A等位基因是FPG升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且此關(guān)聯(lián)在

49、男性與女性中及MetS人群中相似，rs2479多態(tài)性與MetS及其其他組分風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān);
　　(3) SNP位點(diǎn)rs1053239 C等位基因與高血壓進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)，rs2479 A等位基因與DBP升高及高甘油三酯血癥進(jìn)展獨(dú)立相關(guān);
　　(4) SNP位點(diǎn)rs1053239 C等位基因及rs2479 A等位基因預(yù)示針對(duì)AngⅡ的降壓藥良好的降壓效果及成本，效果;
　　(5) SNP位點(diǎn)rs1053239 C等位基因預(yù)示較低的