藥物分子對(duì)接優(yōu)化模型與算法研究.pdf

1、本文從數(shù)學(xué)規(guī)劃角度研究藥物分子對(duì)接問題，首先建立了柔性-剛性分子對(duì)接優(yōu)化模型，即對(duì)接時(shí)將配體按柔性分子處理，而受體則按剛性分子處理。然后，引入殘基基團(tuán)和關(guān)鍵殘基的概念，前者是將受體蛋白劃分成若干基團(tuán)，用各殘基基團(tuán)的運(yùn)動(dòng)近似反映受體的運(yùn)動(dòng)狀況；后者是通過受體關(guān)鍵殘基側(cè)鏈二面角的變化來考察受體的局部柔性，由此建立了兩種柔性—柔性分子對(duì)接優(yōu)化模型，從而在連續(xù)變化的構(gòu)象空間中近似地考慮了受體的柔性效應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，將多尺度方法和分級(jí)優(yōu)化的思想應(yīng)

2、用到分子對(duì)接問題中，將分子對(duì)接優(yōu)化過程劃分為兩級(jí)：剛性—柔性級(jí)和柔性—?jiǎng)傂约?jí)，構(gòu)建了分子對(duì)接分級(jí)優(yōu)化模型。 算法上，在前期發(fā)展的基于信息熵的優(yōu)化方法基礎(chǔ)上，將自然界的物種動(dòng)態(tài)演化模型引入到遺傳算法當(dāng)中，研究出加速進(jìn)化的遺傳算法。該算法以物種的穩(wěn)態(tài)進(jìn)化方式進(jìn)行算術(shù)交叉操作，利用小種群策略和最優(yōu)保留策略保證了種群的多樣性，采用自適應(yīng)策略克服了先驗(yàn)確定交叉和變異概率值的困難，有效地改善了算法的尋優(yōu)能力，提高了分子對(duì)接的效率。

3、軟件開發(fā)上，本文利用上面的模型和算法，與中科院上海藥物所合作，發(fā)展了剛性受體與柔性配體的粗略對(duì)接，柔性受體和柔性配體的精細(xì)對(duì)接以及多尺度分級(jí)對(duì)接程序。實(shí)測(cè)算例表明，這些程序能夠有效地用于藥物分子設(shè)計(jì)。 本文的工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金“藥物分子優(yōu)化設(shè)計(jì)的網(wǎng)格計(jì)算方法研究No.10772042”、《國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃》項(xiàng)目“基于基因功能的創(chuàng)新藥物研究No.2004CB518901”和國(guó)家863科技計(jì)劃課題“新藥研發(fā)網(wǎng)格No.2