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文檔簡介
1、血管緊張素轉換酶(ACE)在人體血壓調節(jié)系統(tǒng)中起著至關重要的作用。它具有催化無活性的血管緊張素 I轉化為有升壓效應的血管緊張素 II及可以使降壓緩激肽失活的雙重特性。目前,臨床治療高血壓的方法基本是尋找合適的酶抑制劑,抑制劑與酶結合發(fā)揮生物效應,從而對心臟、腎臟、腦等器官起到保護作用,降低心血管疾病的發(fā)病率及死亡率。因此,血管緊張素轉換酶抑制劑的預測及篩選成為了治療高血壓疾病的一大熱點問題。論文以ACE為研究對象,采用定量構效關系(QS
2、AR)、分子對接等計算生物學相關的理論方法,對ACE抑制劑進行分類預測及作用機理的探索,并作出了理論分析。論文主要研究內(nèi)容及結果如下:
?、倩贐inding數(shù)據(jù)庫篩選了554個ACE抑制劑底物分子,根據(jù)實驗檢測數(shù)據(jù)結果進行劃分,并利用vsurf_描述符對分子結構進行表征,結合支持向量機(SVM)建立了僅包含3個二維描述子的QSAR分類模型;同時又構建了含有4個三維描述子的 QSAR模型,且模型均具有簡單、高效、預測性能高的優(yōu)點
3、。研究結果顯示:訓練集444個樣本采用二維描述子建立的模型預測準確度(Accuracy,Acc),靈敏度(Sensitivity,Sen),特異度(Specificity,Sep),受試者操作特征曲線下面積(Area Under Receiver Operating Characteristics Curve,AUC),馬修斯相關系數(shù)(Matthew’s Coefficient of Correlation,MCC)的結果分別為89.6
4、37%,91.185%,82.716%,0.938,0.686;測試集110個樣本的預測結果分別為81.818%,84.337%,74.074%,0.909,0.549。此外,論文還基于文獻收集了114個抑制劑分子作為外部預測集,其預測結果Acc,Sen及AUC為67.544%,70.526%,0.572。444個訓練集樣本的三維描述子模型結果 Acc,Sen,Sep,AUC,MCC分別為88.739%,90.91%,80.43%,0.
5、914,0.678;預測測試集110個樣本的結果為86.364%,87.10%,82.35%,0.909,0.591;同時114個外部預測樣本的結果Acc,Sen及AUC分別為71.93%,94%,0.809。
?、趹帽緦嶒炇已芯块_發(fā)的氨基酸廣義信息因子分析標度(FASGAI)、天然和非天然氨基酸指數(shù)表征參數(shù)(NNAAIndex),這兩種氨基酸描述子對數(shù)據(jù)庫(BIOPEP)中 ACE抑制劑寡肽(二肽、三肽)進行結構表征。利用兩
6、種描述子的表征信息結合SVM分別對二肽、三肽建立最優(yōu)的分類模型。對比兩種不同描述符變量建立的模型結果,F(xiàn)ASGAI描述符建立的模型結果更加優(yōu)秀。二肽訓練集78個樣本采用FASGAI描述子得到僅包含2個變量參數(shù)的QSAR模型,Acc,Sen,Sep,AUC, MCC分別為82.051%,79.167%,83.333%,0.903,0.601;測試集20個樣本的預測結果分別為90%,77.778%,100%,0.956,0.811。三肽訓練
7、集106個樣本與測試集26個樣本采用FASGAI結構表征建立的包含3個描述子的預測模型,其Acc, Sen,Sep,AUC分別為79.245%,77.907%,85%,0.846;76.923%,81.818%,50%,0.658。
?、?54個底物抑制劑分子、98條二肽、132條三肽分別采用分子對接方法進行配體與受體結合,并聯(lián)合使用SVM預測模型參數(shù)及分子對接打分函數(shù)得到的打分值建立新的預測模型,進一步鞏固并解釋SVM模型的可
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