硝酸異山梨酯緩釋微丸的研制.pdf

1、硝酸異山梨酯(IsosorbideDinitrate，ISDN)屬于有機硝酸酯類藥物，臨床上主要用于預(yù)防和治療心絞痛以及充血性心力衰竭。本品口服后吸收完全，但肝臟首過效應(yīng)明顯，血漿半衰期為30～60min。因為顯著的首過效應(yīng)和短的半衰期，硝酸異山梨酯更適合制成緩釋制劑。ISDN緩釋制劑的吸收相顯著延長，達峰時間推后，血藥濃度平穩(wěn)，血漿中ISDN及其代謝物的濃度隨時間變化平緩，其血液動力學效應(yīng)表現(xiàn)較平穩(wěn)，可避免普通制劑的“突釋”引起的病人

2、不適，而且ISDN緩釋制劑可減少用藥次數(shù)，提高順應(yīng)性。
　　建立了高效液相色譜法用于硝酸異山梨酯微丸的含量及體外釋放度的測定，該法易于操作、結(jié)果準確、重現(xiàn)性高、穩(wěn)定性好。經(jīng)方法學驗證，該方法完全可以用于硝酸異山梨酯體外質(zhì)量的分析與控制。處方前研究顯示:硝酸異山梨酯在不同pH的介質(zhì)中均微溶且差別不大，在蒸餾水和甲醇溶液溶中都比較穩(wěn)定，可以滿足對分析時操作時間的需求。
　　采用離心造粒法制備硝酸異山梨酯微丸，經(jīng)單因素考察篩選處方

3、，正交試驗優(yōu)化了離心法制丸的工藝參數(shù)，制得了質(zhì)量合格的丸芯同時提高了產(chǎn)率。
　　用流化床底噴包衣法選用EudragitRLPO和EudragitNE30D兩種材料對硝酸異山梨酯微丸進行緩釋包衣。通過單因素考察確定了包衣的工藝參數(shù)，以釋放度為指標考察了包衣增重，抗黏劑、抗靜電劑、增塑劑等處方影響因素。用正交試驗優(yōu)化了醇溶媒包衣材料的處方，用星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化了水溶媒包衣材料的包衣液處方和包衣工藝。優(yōu)化后制備的硝酸異山梨酯緩釋微丸

4、通過相似因子法評價，與參比制劑相比具有相似的體外釋藥行為，相似因子f2等于69.9。
　　以優(yōu)化的醇溶媒包衣液，用離心法對微丸進行緩釋包衣。結(jié)果顯示:相對于流化床包衣該法具有生產(chǎn)能力大，易于操作和參數(shù)易于控制等優(yōu)點。
　　采用離心法，以空白MCC丸芯作為母核制備了硝酸異山梨酯骨架型緩釋微丸，通過正交試驗優(yōu)化了骨架型微丸的制備工藝，與其他方法相比該法具有成型快，收率高、圓整度好、粒度分布集中的優(yōu)點，與包衣微丸相比，工藝簡單，成

5、本低。經(jīng)釋藥模型擬合，藥物釋放機制為non-Fickian擴散，即藥物擴散和骨架溶蝕協(xié)同作用。
　　穩(wěn)定性試驗表明:自制硝酸異山梨酯緩釋微丸對溫度和光照均較穩(wěn)定，但對高濕度較敏感，因此應(yīng)該防潮避光儲存。
　　建立了高效液相色譜法測定家兔體內(nèi)血藥濃度的方法，采用兩制劑雙周期交叉試驗對自制緩釋微丸進行家兔體內(nèi)藥物動力學試驗。結(jié)果表明:參比制劑和自制試劑的Cmax分別為:569ng/ml和536ng/ml，Tmax為6.8h和6.