單硝酸異山梨酯脈沖控釋微丸的研究.pdf

1、隨著時(shí)辰生物學(xué)、時(shí)辰藥理學(xué)的發(fā)展，以及臨床的需求，傳統(tǒng)的藥物釋放模式(如：藥物以恒速釋放)不能滿足許多具有生物節(jié)律性疾病的要求。其瓶頸限制主要就是制劑與生物的節(jié)律性不相吻合，研究具有時(shí)辰給藥的制劑可以解決這個(gè)問題。單硝酸異山梨酯是硝酸異山梨酯在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，臨床上主要用于心絞痛的治療，由于心絞痛易在凌晨發(fā)作，本研究以單硝酸異山梨酯為模型藥物，制備脈沖釋藥微丸，適于晚上睡前服用，經(jīng)過一定的時(shí)滯后于次日凌晨釋放出藥物，以滿足臨床的需要

2、。 本文所研究的微丸由內(nèi)向外可分為含藥丸芯、溶脹層、控釋層。其原理為通過控釋層控制體液的進(jìn)入，水分不斷經(jīng)控釋層到達(dá)溶脹層，溶脹層不斷吸水膨脹直至大于控釋層的阻力時(shí)，控釋膜破裂，此時(shí)藥物迅速釋放出來，達(dá)到時(shí)滯的目的。 建立了高效液相色譜法作為單硝酸異山梨酯體外分析的方法，包括藥物的釋放、含量測(cè)定以及理化性質(zhì)的研究等。單硝酸異山梨酯在5～50μg.mL<'-1>范圍內(nèi)藥物濃度與峰面積呈良好的線性關(guān)系，該方法平均回收率為99.

3、96％，RsD為0.92％(n=5)，日內(nèi)及日間精密度≤1％，說明本方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好，可作為本制劑研究的質(zhì)量控制方法。 本文以MCC、乳糖作為填充劑，水為粘合劑，采用擠出滾圓法制備了單硝酸異山梨酯的載藥丸芯，并對(duì)成丸過程的三個(gè)主要因素：滾圓轉(zhuǎn)速、滾圓時(shí)間、擠出轉(zhuǎn)速進(jìn)行了正交優(yōu)化，結(jié)果表明，滾圓轉(zhuǎn)速是影響微丸成形的最主要因素，并制得了在5min內(nèi)釋藥達(dá)95％的丸芯。 采用流化床包衣技術(shù)，對(duì)丸芯進(jìn)行兩層包衣：本研究考

4、察了流化床的各個(gè)參數(shù)，優(yōu)化了條件，保證包衣的質(zhì)量。且對(duì)溶脹層增重、控釋層增重、微丸的粒徑大小進(jìn)行了考察，最后確定對(duì)20～24目丸的含藥丸芯進(jìn)行包衣，分別是CCNa和Surelease作為溶脹層和控釋層。溶脹層增重20％、控釋層增重23％，所制備的微丸的時(shí)滯時(shí)間為4h左右，開始釋藥后1.15h內(nèi)釋藥達(dá)到80％。并對(duì)微丸的制備進(jìn)行了重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，微丸的包衣及體外釋放度重現(xiàn)性良好。本文通過對(duì)不同pH值的釋放介質(zhì)、攪拌速度和釋放方法進(jìn)行

5、了考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在本研究所考察的范圍內(nèi)，三者對(duì)微丸的釋藥行為影響均較??；最后確定以轉(zhuǎn)籃法測(cè)定其釋放度，測(cè)定條件為：以水為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為100rpm。根據(jù)中國藥典(2005年版)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)單硝酸異山梨酯脈沖控釋微丸的穩(wěn)定性進(jìn)行了初步研究，包括影響因素實(shí)驗(yàn)，加速實(shí)驗(yàn)，以制劑外觀、主藥含量、釋藥行為為考察指標(biāo)，考察在高溫、高濕、強(qiáng)光照射對(duì)單硝酸異山梨酯脈沖控釋微丸的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該制劑對(duì)濕度比較敏感，應(yīng)在陰涼干燥的環(huán)境中貯存。

6、 本文建立了以硝酸異山梨酯為內(nèi)標(biāo)，測(cè)定家犬體內(nèi)單硝酸異山梨酯血藥濃度的氣相色譜法。單硝酸異山梨酯在25～800ng.mL<'-1>范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)r=0.9998，絕對(duì)回收率平均值為80.23％，方法回收率為99.89％，日內(nèi)日間精密度均小于5％，最低檢測(cè)濃度為10ng.mL<'-1>，能滿足家犬體內(nèi)血藥濃度的測(cè)定。 本文采用自身交叉給藥，對(duì)單硝酸異山梨酯片(參比制劑)和單硝酸異山梨酯脈沖控釋微丸(實(shí)驗(yàn)制劑)進(jìn)行家犬

7、體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)考察，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別如下：參比制劑和受試制劑的T<,lag>分別為0.25h和4.094h，T<,max>分別為1.165h和5.277h，C<,max>分別為552.086 ng·mL<'-1>和479.216 no·mL<'-1>，AUC<,0-t>分別為3994.378 ng·mL<'-1>h和4185.622ng·mL<'-1>h,AUC<,0-∞>分別為4373.492 ng·m><'-1>·h和4392.542