琥珀酸美托洛爾微丸緩釋膠囊的研制.pdf

1、目的:高血壓是心血管疾病中使老年人致死致殘的頭號殺手，世界衛(wèi)生組織指出，預計到2020年，因以高血壓為首的心血管疾病而導致死亡的人數(shù)占全國總死亡人數(shù)的79％,高血壓及其誘發(fā)癥嚴重的威脅了人類的生命健康。琥珀酸美托洛爾為劑量依賴型的β1受體阻滯劑，緩釋制劑血藥濃度峰值低于同劑量的普通制劑較多，每天口服一次即可獲得24小時內(nèi)持續(xù)的β1受體阻滯作用，使該劑型的β1受體選擇性明顯提高。目前市售的緩釋片劑為瑞典阿斯利康公司的倍他樂克。本研究的目的

2、是研制琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊，由于省去了壓片的繁瑣過程，與緩釋片相比具有更簡單的制備工藝，又防止了壓片過程中對緩釋微丸造成的破壞。增加了藥物的生物利用度，降低了不良反應(yīng)發(fā)生率，提高了患者的順應(yīng)性。
　　方法:1、琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊的制各:以上藥率為指標，對粘合劑的種類進行單因素考察，確定上藥層包衣液的最佳處方。以上藥率為指標并通過觀察微丸的流化狀態(tài)，經(jīng)過反復的預實驗，以進風量，噴霧壓力，物料溫度和噴液速度為考察因素，篩選最佳

3、設(shè)備參數(shù)。以釋放度為考察指標，分別對緩釋包衣材料，致孔劑，增塑劑的種類進行單因素考察。采用三因素三水平的正交試驗，以釋放度為考察指標，確定增塑劑的用量，致孔劑的用量和緩釋包衣增重，篩選出緩釋層包衣液的最佳處方和緩釋包衣增重。以釋放度為考察指標，對空白丸芯的種類進行單因素考察，選擇最佳空白丸芯。
　　2、對自制的琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊進行質(zhì)量控制研究:建立紫外分光光度法來測定琥珀酸美托洛爾微丸緩釋膠囊的體外釋放度，進行方法學考察。建

4、立高效液相色譜法測定其含量及含量均勻度，進行方法學考察。以最佳處方和最佳工藝制備琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊，以外觀，釋放度和含量為評價指標，對制劑進行影響因素試驗及加速試驗，考察制劑穩(wěn)定性。
　　3、生物利用度研究:本試驗以Beagle犬為受試動物，市售的琥珀酸美托洛爾緩釋片（倍他樂克）為參比制劑，采用雙制劑兩周期交叉實驗設(shè)計，建立高效液相色譜法測定血藥濃度，研究其藥物動力學，相對生物利用度，生物等效性和體內(nèi)外相關(guān)性。
　　結(jié)果

5、:1、通過單因素考察確定了上藥層包衣液的最佳處方:上藥層包衣液的處方:空白MCC微丸300g琥珀酸美托洛爾(MS)300gHPMC E1024g水1200g
　　工藝:取處方量的HPMC E10，用處方量的水溶解，過100目篩，加入處方量的MS，攪拌使溶解。
　　通過正交實驗確定了緩釋層包衣液的最佳處方:含藥微丸150g乙基纖維素45g檸檬酸三乙酯9gHPMCE59g95％乙醇1350g水270g
　　工藝:取處方量的

6、乙基纖維素與檸檬酸三乙酯用750ml95％乙醇溶解，HPMCE5用375ml95％乙醇溶解，將兩種溶液充分混合后加入剩余的95％乙醇，用磁力攪拌器充分混合。通過對緩釋微丸釋放度的考察結(jié)果分析，選擇MCC微丸作為空白丸芯。
　　通過多次預實驗確定了流化床參數(shù):
　　進風量85m3.h-1噴霧壓力1.4Kg/cm2物料溫度35℃-36℃噴液速度0.75ml/min
　　2、建立了紫外分光光度法測定琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊的釋

7、放度。以pH6.8的磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，檢測波長為274nm，輔料無影響。濃度在12.5μ g.ml-1-200μg.m1-1之間，MS的吸光度A與濃度C之間有良好的線性關(guān)系，回收率，精密度均符合要求，此方法可用于琥珀酸美托洛爾微丸緩釋膠囊的釋放度測定。
　　3、建立了HPLC法測定琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊的含量，含量均勻度。檢測波長為274nm，輔料無影響，濃度在12.5μg.ml-1-200μg.ml-1范圍內(nèi)，琥珀酸美托洛

8、爾溶液的濃度和峰面積有良好的線性關(guān)系，回收率，精密度均符合要求，此方法可用于琥珀酸美托洛爾微丸緩釋膠囊的含量測定。
　　4、對自制膠囊劑的穩(wěn)定性進行考察。自制緩釋膠囊在40℃，照度為4500士500Ls以及加速條件下外觀，含量，釋放度均無明顯變化，60℃條件下外觀含量無明顯變化，但第10天的最終釋藥量略減約為85％，在相對濕度75％及92.5％條件下放置5天和10天之后，膠囊表面稍顯濕軟，但吸濕度均小于1％，釋放速率均加快，4h和

9、8h累積釋放量超限，但含量均符合要求，本制劑要避免高溫，防潮儲存。
　　5、建立了HPLC法測定血漿中琥珀酸美托洛爾的濃度，檢測波長為274nm，血漿不影響主藥測定，在濃度5 ng·mL-1～160 ng·mL-1范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好，回收率，精密度均符合要求，自制制劑的相對生物利用度為90.04％，體內(nèi)外相關(guān)性良好(γ=0.9678)。
　　結(jié)論:琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊與緩釋片相比具有更簡單的制備工藝，防止了壓片過程中對緩