依那普利、厄貝沙坦及血管緊張素-（1-7）對慢性房顫心房重構(gòu)的影響.pdf

1、目的：房顫(AF)心房會發(fā)生電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)，電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)都促進AF的復(fù)發(fā)與維持。心房起搏可誘發(fā)類同于AF心房的重構(gòu)。實驗動物模型以及人類AF心房肌細胞的研究已發(fā)現(xiàn)L型鈣電流(ICaL)、瞬時外向鉀電流(ITO)密度下降以及與之平行的ICaLα1C亞單位mRNA和ITOKv4.3亞單位mRNA及蛋白表達下降。在AF患者或動物模型的心房組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是活化的。關(guān)于RAS抑制劑對AF預(yù)防作用的研究提示RAS可能是AF

2、心房重構(gòu)的重要媒介。血管緊張素-(1-7)[Ang-(1-7)]的發(fā)現(xiàn)以及ACE2的克隆成功揭示了RAS調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)的另一內(nèi)在機制。Ang-(1-7)不僅拮抗血管緊張素II(AngII)的諸多作用而且可充當內(nèi)源性血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑。故為探討AF重構(gòu)現(xiàn)象及治療策略，本研究建立犬慢性心房起搏模型以觀察依那普利、厄貝沙坦及Ang-(1-7)對心房重構(gòu)的影響。 方法：普通雜種犬30只隨機分為5組，假手術(shù)組(Sham，S組)，心

3、房起搏對照組(Control，C組)，心房起搏+依那普利組(Enalapril，EN組)，心房起搏+厄貝沙坦組(Irbesartan，IB組)，心房起搏+Ang-(1-7)組(Ang-(1-7)，A組)。每組6只。特制心房起搏器(AOO)埋于肩胛后囊袋，起搏電極經(jīng)右頸外靜脈固定于右心房。在C組、EN組、IB組及A組，維持500bpm起搏2周。S組安置起搏器但不行起搏刺激。實驗過程中EN組、IB組及A組犬分別接受依那普利2mg·kg-1·

4、d-1，厄貝沙坦60mg·kg-1·d-1或Ang-(1-7)6μg·Kg-1·h-1。起搏過程結(jié)束后，分離左房肌細胞行全細胞電流及動作電位記錄，觀察各組犬，ICaL、ITO電流密度和動作電位時程(APD)的區(qū)別。以右房肌組織行RT-PCR研究，觀察ICaLα1C、Kv4.3、ERK1/ERK2、mas受體基因表達特點。取部分右房組織行病理染色，觀察心房組織結(jié)構(gòu)變化。 結(jié)果：心房起搏2周后，C組犬心房肌細胞在各刺激頻率下APD9

5、0顯著縮短(P<0.05vsS)、且頻率適應(yīng)性喪失(P<0.05vsS)，ICaL、ITO電流密度顯著下降(ICaL：C組-2.96±1.55pA/pFvsS組-5.84±2.29pA/pF，P<0.01；ITO：C組8.72±4.35pA/pFvsS組17.60±6.49pA/pF，P<0.01)。依那普利不能預(yù)防起搏導(dǎo)致的APD變化，但IB組和A組犬心房肌細胞APD90及其頻率適應(yīng)性有所恢復(fù)。A組ICaL、ITO電流密度顯著高于C組

6、(ICaL：A組-5.74±3.43pA/pFvsC組-2.96±1.55pA/pF，P<0.05；TIO：A組14.11±5.04pA/pFvsC組8.72±4.35pA/pF，P<0.05)，與S組無區(qū)別。依那普利和厄貝沙坦不能預(yù)防起搏后ICaL電流密度下降，但依那普利顯著升高了ITO電流密度(E組29.99±14.78pA/pFVSC組8.72±4.35pA/pF，P<0.01：E組VSS組17.60±6.49pA/pF，P<0.

7、01)。與ICaL、ITO電流密度下降一致，C組ICaLα1C和Kv4.3mRNA表達下降(ICaLα1C：C組0.28±0.07VSS組0.50±0.11，P<0.01；Kv4.3：C組0.32±0.09VSS組0.53±0.06，P<0.01)。依那普利、厄貝沙坦和Ang-(1-7)均不能預(yù)防起搏后ICaLα1CmRNA下降，但依那普利和Ang-(1-7)升高了Kv4.3mRNA水平(E組0.77±0.09，A組0.63±0.13V

8、SC組0.32±0.09，P<0.01；E組VSS組0.53±0.06P<0.01)。心房組織Masson染色發(fā)現(xiàn)C組心房間質(zhì)大量纖維組織增生，而且心房肌細胞大小不整、排列紊亂。但這些異常表現(xiàn)在依那普利、厄貝沙坦及Ang-(1-7)治療組均減輕。與之對應(yīng)，C組心房組織ERK1/ERK2基因表達高于S組(ERK1：C組1.31±0.12VSS組1.00±0.11，P<0.05；ERK2：C組1.66±0.63VSS組0.90±0.45，P

9、<0.05)，而依那普利、厄貝沙坦及Ang-(1-7)治療組ERK1/ERK2mRNA水平較C組下降(ERK1：E組0.67±0.11、IB組0.55±0.38、A組0.64±0.37VSC組P<0.01；ERK2：E組0.73±0.25、IB組0.96±0.19、A組0.97±0.32VSC組P<0.05)。此外，mas受體mRNA未受起搏影響，但依那普利和Ang-(1-7)降低了起搏后的masmRNA水平(E組0.91±0.26，A