非索非那定的不對稱合成.pdf

1、非索非那定是近年來新開發(fā)的一種具有廣闊市場前景的新型抗過敏藥物，它具有不會導致心臟毒性、抗過敏效果更強、安全性更高、不導致嗜睡等優(yōu)點。目前在國內(nèi)外生產(chǎn)的藥物均為非索非那定外消旋體，由于在實際應用中外銷旋藥物臨床使用所引起的藥效、代謝和毒性等一系列問題越來越受到關(guān)注，開發(fā)手性藥物己成為世界新藥研究與開發(fā)的新方向和熱點之一，將為藥物使用的有效性和安全性提供保證。我們相信手性非索非那定一定具有更高的實際應用價值和更強的市場競爭力。 α

2、，α-二甲基苯乙酸乙酯是非索非那定的關(guān)鍵中間體，通常由三至四步反應完成，我們以苯和α—甲基丙烯酸乙酯為起始原料，一步完成了該中間體的合成，簡化了合成非索非那定的路線，將原有的主體反應由八步減少為五步。但該步反應為苯環(huán)上的付—克烷基化反應，導入烷基后苯環(huán)被活化，受到多取代反應以及碳正離子的穩(wěn)定性等因素的影響，致使這步反應的產(chǎn)率不高。 自從1961年二異松莰烯基硼烷[(Ipc)2BH]首次被用于不對稱氫化反應。α—蒎烯及其衍生物的硼

3、試劑不斷被證明是利用有機硼進行不對稱合成的有效試劑。我們以α—蒎烯為原料合成了二異松莰烯基硼酸鹽[(Ipc)2BCl]，并以此為手性配體對選定化合物進行手性還原。 本論文選取了一系列與非索非那定結(jié)構(gòu)相似的羰基化合物來進行反應條件的篩選，并對手性配體不對稱選擇效率進行驗證。從結(jié)構(gòu)最簡單的苯乙酮到非索非那定的一個結(jié)構(gòu)簡單的中間體再到與非索非那定有著相似基團的結(jié)構(gòu)復雜的化合物，都得到了良好的對映選擇性。最后我們合成了光學純度極高的S—