磷酸二酯酶-5抑制劑——西地那非及其類(lèi)似物的合成.pdf_第1頁(yè)
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1、磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑是一類(lèi)應(yīng)用廣泛的治療男性勃起功能障礙(ED)類(lèi)藥物,它能選擇性抑制磷酸二酯酶-5,促進(jìn)陰莖海綿體釋放NO, NO可激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶,使三磷酸鳥(niǎo)苷(GPT)轉(zhuǎn)化為環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cGMP),并能減少cGMP的降解,升高陰莖內(nèi)cGMP的水平;cGMP作為信息傳導(dǎo)的第二信使,促進(jìn)海綿體平滑肌的舒張,減少cGMP降解,增加海綿體動(dòng)脈的最大血流速度和平均血流速度,增加血流量,促進(jìn)陰莖勃起。作為磷酸二酯酶-5抑制劑的一種

2、,由輝瑞公司開(kāi)發(fā)口服治療的ED的藥物西地那非,其在臨床上作為治療ED藥物的首選,因給藥簡(jiǎn)單、療效顯著、副作用較小而備受關(guān)注。
  基于治療ED的藥物西地那非的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),本文以合成該類(lèi)物質(zhì)的通用中間體M(1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮)為母體,利用苯環(huán)上C-5位上可以引入氯磺?;颁逡阴;?并且取代不同的哌嗪類(lèi)雜環(huán),合成了一系列的目標(biāo)化合物,所有化合物均經(jīng)1H-NMR

3、確證。
  目的:
  合成一系列西地那非的中間體及其類(lèi)似物,并通過(guò)1H-NMR確定其結(jié)構(gòu),為該類(lèi)化合物的后續(xù)研究提供了基礎(chǔ),并且對(duì)今后研究新型的PDE-5抑制劑藥物提供先導(dǎo)化合物。
  方法:
  (1)以2-戊酮和草酸二乙酯為原料,經(jīng)過(guò)酯酮縮合、肼解環(huán)合、甲基化、酯水解,硝化、酰胺化、硝基還原等一系列反應(yīng)得到中間體 G(1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺),G與鄰乙氧基苯甲酰氯反應(yīng)得H(1-甲基-3

4、-丙基-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺),最后環(huán)合得中間體 M[1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮];并且中間體 G(1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺)與鹽酸制備化合物(K)
  (2)以 M為原料,分別與氯磺酸及溴乙酰溴反應(yīng)得到化合物 N[1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氯磺酰苯基)-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7

5、-酮]和化合物 P[1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-溴乙?;交?-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮]兩個(gè)中間體,繼而與一系列的哌嗪類(lèi)化合物反應(yīng)得9個(gè)目標(biāo)化合物(Ia~I(xiàn)f, IIa~I(xiàn)Ic);并且西地那非在甲醇溶液中與檸檬酸反應(yīng)得到西地那非的檸檬酸鹽(J)
  (3)以 M為原料,與五硫化二磷進(jìn)行硫代反應(yīng),再經(jīng)氯磺化反應(yīng)得化合物 O[1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氯磺酰苯基)-1,6-二

6、氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮],與一系列哌嗪類(lèi)化合物反應(yīng)得4個(gè)目標(biāo)產(chǎn)物(IIIa, IIIb, IIIc, IIIe)。
  結(jié)果:
  合成了一系列的西地那非中間體和14個(gè)類(lèi)似物,并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了相應(yīng)的優(yōu)化,所有化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H-NMR確證,并且所得的已知化合物熔點(diǎn)與文獻(xiàn)值相近,此外合成4個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)詳細(xì)報(bào)道的化合物。
  結(jié)論:
  本課題依據(jù)西地那非的結(jié)構(gòu),進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系分析,對(duì)整個(gè)實(shí)驗(yàn)步

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