磷酸二酯酶-5抑制劑——西地那非及其類似物的合成.pdf

1、磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑是一類應(yīng)用廣泛的治療男性勃起功能障礙(ED)類藥物,它能選擇性抑制磷酸二酯酶-5,促進(jìn)陰莖海綿體釋放NO, NO可激活鳥苷酸環(huán)化酶,使三磷酸鳥苷(GPT)轉(zhuǎn)化為環(huán)鳥苷酸(cGMP),并能減少cGMP的降解,升高陰莖內(nèi)cGMP的水平;cGMP作為信息傳導(dǎo)的第二信使,促進(jìn)海綿體平滑肌的舒張,減少cGMP降解,增加海綿體動脈的最大血流速度和平均血流速度,增加血流量,促進(jìn)陰莖勃起。作為磷酸二酯酶-5抑制劑的一種

2、,由輝瑞公司開發(fā)口服治療的ED的藥物西地那非,其在臨床上作為治療ED藥物的首選,因給藥簡單、療效顯著、副作用較小而備受關(guān)注。
　　基于治療ED的藥物西地那非的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),本文以合成該類物質(zhì)的通用中間體M(1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮)為母體,利用苯環(huán)上C-5位上可以引入氯磺?；颁逡阴；?并且取代不同的哌嗪類雜環(huán),合成了一系列的目標(biāo)化合物,所有化合物均經(jīng)1H-NMR

3、確證。
　　目的:
　　合成一系列西地那非的中間體及其類似物,并通過1H-NMR確定其結(jié)構(gòu),為該類化合物的后續(xù)研究提供了基礎(chǔ),并且對今后研究新型的PDE-5抑制劑藥物提供先導(dǎo)化合物。
　　方法:
　　(1)以2-戊酮和草酸二乙酯為原料,經(jīng)過酯酮縮合、肼解環(huán)合、甲基化、酯水解,硝化、酰胺化、硝基還原等一系列反應(yīng)得到中間體 G(1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺),G與鄰乙氧基苯甲酰氯反應(yīng)得H(1-甲基-3

4、-丙基-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺),最后環(huán)合得中間體 M[1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮];并且中間體 G(1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺)與鹽酸制備化合物(K)
　　(2)以 M為原料,分別與氯磺酸及溴乙酰溴反應(yīng)得到化合物 N[1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氯磺酰苯基)-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7

5、-酮]和化合物 P[1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-溴乙?；交?-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮]兩個中間體,繼而與一系列的哌嗪類化合物反應(yīng)得9個目標(biāo)化合物(Ia～I(xiàn)f, IIa～I(xiàn)Ic);并且西地那非在甲醇溶液中與檸檬酸反應(yīng)得到西地那非的檸檬酸鹽(J)
　　(3)以 M為原料,與五硫化二磷進(jìn)行硫代反應(yīng),再經(jīng)氯磺化反應(yīng)得化合物 O[1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氯磺酰苯基)-1,6-二

6、氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮],與一系列哌嗪類化合物反應(yīng)得4個目標(biāo)產(chǎn)物(IIIa, IIIb, IIIc, IIIe)。
　　結(jié)果:
　　合成了一系列的西地那非中間體和14個類似物,并對反應(yīng)條件進(jìn)行了相應(yīng)的優(yōu)化,所有化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H-NMR確證,并且所得的已知化合物熔點(diǎn)與文獻(xiàn)值相近,此外合成4個未見文獻(xiàn)詳細(xì)報(bào)道的化合物。
　　結(jié)論:
　　本課題依據(jù)西地那非的結(jié)構(gòu),進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系分析,對整個實(shí)驗(yàn)步