MAPK-ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的計(jì)算機(jī)模型研究.pdf

1、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是生物體內(nèi)最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，尤其是MAPK亞族的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，它不僅調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種生理過程，而且在腫瘤等多種疾病的發(fā)病機(jī)制及病理過程中發(fā)揮著重要的作用。研究信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的內(nèi)在激活機(jī)制，對(duì)相關(guān)疾病的治療有重要意義。本文通過建立數(shù)學(xué)模型來研究ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的內(nèi)部機(jī)制。通過模型分析各蛋白分子在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的作用，對(duì)藥物靶向抑制ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有重要意義。本文工作

2、主要有以下幾方面： 1.首先確定ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的各蛋白分子及其相互作用，建立了一個(gè)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)激活的ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的數(shù)學(xué)模型，根據(jù)模擬與實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)比，驗(yàn)證了模型的合理性。 2.通過模型分析了EGFR濃度對(duì)下游ERK信號(hào)表達(dá)的影響。結(jié)果表明EGFR濃度增大，會(huì)帶來ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)形式的轉(zhuǎn)變，由短暫型激活轉(zhuǎn)化為持續(xù)型激活，從而引起細(xì)胞的增殖能力加強(qiáng)，使細(xì)胞發(fā)生癌變。因此EGFR對(duì)ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有重

3、要作用。 3.分析了上游連接蛋白對(duì)下游ERK磷酸化的影響。結(jié)果表明Grb2、Shc對(duì)下游ERK磷酸化影響較明顯，而PLCγ與磷酸化EGFR的相互作用對(duì)ERK磷酸化影響很小。因此推測(cè)Grb2、Shc可以成為治療疾病的靶點(diǎn)。 4.模型研究了兩條Ras活化途徑的復(fù)雜耦合作用和動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。結(jié)果表明EGFR_G_S對(duì)Ras的激活會(huì)使活化ERK穩(wěn)定值減小，對(duì)ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的持續(xù)型激活有明顯抑制作用；而EGFR_Sh_G_S對(duì)Ras的

4、激活可能帶來ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的持續(xù)性激活，引起細(xì)胞的病變。因此靶向EGFR_Sh_G_S和EGFR_G_S的藥物都可以調(diào)節(jié)下游ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式，控制細(xì)胞的正常生理過程。 5.建立了一個(gè)包含反饋途徑的ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的模型。分析了模型中ERKPP對(duì)上游蛋白分子的反饋?zhàn)饔脤?duì)下游ERK磷酸化的影響。結(jié)果表明負(fù)反饋與ERK活化的振蕩現(xiàn)象有密切關(guān)系，負(fù)反饋的異常能夠破壞ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；而正反饋可以穩(wěn)定ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，但是過強(qiáng)的正反饋