MAPK-ERK信號轉(zhuǎn)導途徑的計算機模型研究.pdf

1、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號轉(zhuǎn)導通路是生物體內(nèi)最重要的信號轉(zhuǎn)導途徑，尤其是MAPK亞族的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號轉(zhuǎn)導途徑，它不僅調(diào)節(jié)細胞的多種生理過程，而且在腫瘤等多種疾病的發(fā)病機制及病理過程中發(fā)揮著重要的作用。研究信號轉(zhuǎn)導途徑的內(nèi)在激活機制，對相關疾病的治療有重要意義。本文通過建立數(shù)學模型來研究ERK信號轉(zhuǎn)導途徑的內(nèi)部機制。通過模型分析各蛋白分子在信號轉(zhuǎn)導途徑中的作用，對藥物靶向抑制ERK信號轉(zhuǎn)導途徑有重要意義。本文工作

2、主要有以下幾方面： 1.首先確定ERK信號轉(zhuǎn)導途徑中的各蛋白分子及其相互作用，建立了一個表皮生長因子受體(EGFR)激活的ERK信號轉(zhuǎn)導途徑的數(shù)學模型，根據(jù)模擬與實驗結(jié)果對比，驗證了模型的合理性。 2.通過模型分析了EGFR濃度對下游ERK信號表達的影響。結(jié)果表明EGFR濃度增大，會帶來ERK信號轉(zhuǎn)導形式的轉(zhuǎn)變，由短暫型激活轉(zhuǎn)化為持續(xù)型激活，從而引起細胞的增殖能力加強，使細胞發(fā)生癌變。因此EGFR對ERK信號轉(zhuǎn)導途徑有重

3、要作用。 3.分析了上游連接蛋白對下游ERK磷酸化的影響。結(jié)果表明Grb2、Shc對下游ERK磷酸化影響較明顯，而PLCγ與磷酸化EGFR的相互作用對ERK磷酸化影響很小。因此推測Grb2、Shc可以成為治療疾病的靶點。 4.模型研究了兩條Ras活化途徑的復雜耦合作用和動力學效應。結(jié)果表明EGFR_G_S對Ras的激活會使活化ERK穩(wěn)定值減小，對ERK信號轉(zhuǎn)導的持續(xù)型激活有明顯抑制作用；而EGFR_Sh_G_S對Ras的

4、激活可能帶來ERK信號轉(zhuǎn)導的持續(xù)性激活，引起細胞的病變。因此靶向EGFR_Sh_G_S和EGFR_G_S的藥物都可以調(diào)節(jié)下游ERK信號轉(zhuǎn)導方式，控制細胞的正常生理過程。 5.建立了一個包含反饋途徑的ERK信號轉(zhuǎn)導途徑的模型。分析了模型中ERKPP對上游蛋白分子的反饋作用對下游ERK磷酸化的影響。結(jié)果表明負反饋與ERK活化的振蕩現(xiàn)象有密切關系，負反饋的異常能夠破壞ERK信號轉(zhuǎn)導；而正反饋可以穩(wěn)定ERK信號轉(zhuǎn)導途徑，但是過強的正反饋