PTSD大鼠模型不同腦區(qū)谷氨酸受體的表達(dá)變化.pdf

1、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(Post-traumatic stress disorder,PTSD)是指對親身經(jīng)歷或目睹的異乎尋常的威脅性、災(zāi)難性事件的劇烈反應(yīng).人們對創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的認(rèn)識已有100余年歷史,曾被冠名為"炮彈休克"、"戰(zhàn)爭神經(jīng)癥"等.在美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第三版(DSM-Ⅲ)中首次定義PTSD,并描述了其重新體驗(yàn)創(chuàng)傷、回避、過度警覺等三組主要癥狀.重新體驗(yàn)創(chuàng)傷癥狀包括夢魘、閃回記憶、創(chuàng)傷幻覺重現(xiàn);回避癥狀包括故意遺忘、不愿談?wù)?/p>

2、或回想;過度警覺癥狀包括嚴(yán)重的驚恐反應(yīng)、睡眠障礙、注意力難以集中等. 目前研究PTSD最多的是采用腦功能成像技術(shù),主要用:PET和fMRI.有的研究認(rèn)為PTSD患者的海馬體積變小,且與PTSD癥狀的嚴(yán)重程度成正相關(guān);而有的認(rèn)為PTSD患者海馬體積沒有變化.還有的研究發(fā)現(xiàn)PTSD患者晚期左側(cè)杏仁核變小但活動(dòng)增強(qiáng),而早期右側(cè)杏仁核反應(yīng)降低.PTSD患者的前額葉體積似乎更小,在相關(guān)的認(rèn)知任務(wù)試驗(yàn)中反應(yīng)低下. 谷氨酸受體家族分為

3、離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體兩大類.離子型谷氨酸受體根據(jù)選擇性激動(dòng)劑的不同又可分為NMDA受體、AMPA受體和KA受體.離子型谷氨酸受體介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性突觸傳遞.NMDA受體是由NRl、NR2或NR3亞單位組成的異聚體分子.已知NRl亞單位是NMDA受體的必需組分,不同的NR2亞單位與NRl裝配形成了具有不同通道特征的NMDA受體亞型.NMDA受體是一類電壓依賴的配體門控型離子通道,通道開放不僅需要谷氨酸和甘氨酸的共同結(jié)合

4、,還需解除Mg<'2+>對通道阻滯作用.AMPA受體主要是由GluR1、GluR2、GluR3和GluR4四種亞單位組成,目前認(rèn)為AMPA受體是由四個(gè)亞單位組成的四聚體,既可以形成同聚體也可以形成異聚體.AMPA受體主要介導(dǎo)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速的興奮性突觸傳遞.AMPA受體激活引起細(xì)胞膜部分去極化,當(dāng)去極化達(dá)到一定程度時(shí)解除Mg<'2+>對NMDA受體通道的阻滯作用.研究表明,NMDA受體通道的激活有助于AMPA受體插入到樹突棘的膜表面,

5、從而使突觸傳遞效能明顯增強(qiáng). 目前沒有治療PTSD的特效藥,僅限于用其他精神疾病的藥物來替代治療.先前的藥理學(xué)研究表明阻斷AMPA受體可以緩解PTSD的癥狀,但是具體哪個(gè)或者哪幾個(gè)腦區(qū)參與其中,以及可能的分子機(jī)制尚不清楚.根據(jù)功能影像學(xué)研究,PTSD患者可能存在杏仁核、海馬、前額葉皮層幾個(gè)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的改變.已知谷氨酸受體在突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶方面起著重要作用,而PTSD與恐懼記憶密切相關(guān).因此,在本研究中我們通過研究PTSD

6、大鼠模型谷氨酸受體在海馬、前額葉皮層、杏仁核這三個(gè)腦區(qū)的表達(dá)變化,來探究PTSD敏感化癥狀的分子機(jī)制,為臨床治療PTSD提供一定的理論依據(jù). 到現(xiàn)在為止,還沒有能完全模擬人類PTSD疾病的動(dòng)物模型,只能模擬PTSD的某個(gè)癥狀.我們根據(jù)Rau V, DeCola JP的研究建立了PTSD大鼠模型(該模型能有效模擬PTSD重要特征之一-敏感化);將大鼠斷頸處死,立即取腦,在冰上分離出海馬、前額葉皮層、杏仁核;根據(jù)經(jīng)典的方法提取腦組織

7、總蛋白和膜蛋白;免疫印跡反應(yīng)檢測NR1、GluR1的含量.我們發(fā)現(xiàn):(1)在海馬部位,PTSD組膜蛋白GluR1含量顯著升高,且維持在高水平.提示PTSD可能影響了海馬的突觸結(jié)構(gòu)和功能,從而導(dǎo)致了行為敏感化.(2)在前額葉皮,PTSD組和Control組神經(jīng)元細(xì)胞膜表面AMPA受體和NMDA受體含量均顯著低于Naive組,這個(gè)結(jié)果提示應(yīng)激可能引起前額葉皮層的活動(dòng)降低,與影象學(xué)的結(jié)果一致.(3)在杏仁核,PTSD組NR1含量較Contro