[18F]-FDG-PET-CT可對骨髓、肝臟、小腸的放射后損傷進行快速分層診斷并評估預后.pdf

1、研究背景和目的：
　　 機體遭受不同程度的電離輻射（醫(yī)源性及意外性輻射接觸及核事故）后，各組織器官均會出現(xiàn)不同程度的損傷，其損傷程度主要取決于照射劑量及組織臟器對電離輻射的敏感性。不同的組織器官對輻射的敏感性并不相同，其輻射敏感性主要取決于細胞周期的長短及分化速度。因此，作為具有快速分化及復制特性的造血系統(tǒng)，對電離輻射高度敏感。此外，既往研究表明小腸對輻射同樣具有高度敏感性，而肝臟則被認為其對輻射具有一定耐受性，是一種具有中度輻

2、射敏感性的臟器。雖然目前牙釉質(zhì)的電子自旋諧振分析及熱釋發(fā)光劑量計評估技術(shù)可在輻射后任何時候段對電離輻射的劑量進行評估，但這種單純的輻射劑量評估并不等于機體各組織臟器的實際受照劑量，亦不足以反應機體在受照后的功能變化并指導臨床診斷、制定治療方案及評估預后。根據(jù)美國國家戰(zhàn)略儲備委員會輻射工作組于2004年頒布的指南:快速、靈敏、精確的對各組織臟器實際受照劑量、機體損傷程度、后續(xù)損傷效應進行評估對于患者的預后、治療方案的選擇至關(guān)重要。

3、　　 目前臨床上針對于受照劑量評估的常規(guī)方法主要有1）癥狀觀察、2）外周血淋巴細胞動力學變化、3）染色體核型評分。然而，這些方法在診斷時間、實用性及特異性方面均存有不足。1）癥狀觀察往往缺乏特異性，約有50-80％的患者在受照后悔出現(xiàn)腹痛、惡心嘔吐等癥狀，然而這些癥狀主要與受照部位相關(guān)，且易受其他因素的干擾，與受照劑量往往缺乏直接聯(lián)系;2）外周血淋巴細胞動力學需持續(xù)檢測至少7天以上，且診斷劑量范圍為2-8Gy;3）染色體核型評分至少需

4、要孵育72小時，且易受人為因素干擾及診斷劑量范圍相對較小(2-4Gy);4)上述三種方法均不能用以反映患者的健康狀況及判定臟器受照后的功能變化。
　　 18-氟代葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)/計算機層析X射線攝影法([18F]-FDG-PET/CT)是一種先進的分子成像診斷技術(shù)，其在臨床腫瘤診斷、療效檢測方面的應用已得到廣泛的公認。此外，越來越多的研究表明其可用于其他非腫瘤性疾病。然而，關(guān)于[18F]-FDG-PET/CT在急性輻

5、射損傷中的應用報道較少。既往研究表明18-氟代葡萄糖（[18F-FDG）的攝取具有組織特異性。此外，其攝取主要與下列三個因素相關(guān);①局部細胞密度;②表達于細胞膜表面的糖轉(zhuǎn)運分子活性;③周圍組織的代謝活性。理論上，機體遭受不同程度的電離輻射后，上述指標均會發(fā)生不同程度的改變，且這種改變必將導致[18F]-FDG的攝取發(fā)生變化。但電離輻射誘導的這種[18F]-FDG攝取的變化是否具有規(guī)律性?是否可用于快速診斷受照劑量并反映機體受損程度?

6、r>　　 有鑒于此，本研究以西藏小型豬為模型，通過予小型豬2、5、8、11、14Gy的單劑量全身照射(TBI)以誘導不同程度的全身多系統(tǒng)-器官性急性輻射損傷并在放射后72小時內(nèi)對其進行多指標觀察用以探討:①[18F]-FDG-PET/CT示蹤劑18氟代葡萄糖([18F]-FDG）在骨髓、肝臟、小腸中的標準攝取值(SUV)的變化規(guī)律;②[18F]-FDG是否可反映上述臟器的損傷程度及臟器功能。通過上述研究，可有助于進一步了解18-氟代葡

7、萄糖正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)/計算機層析X射線攝影法在急性輻射損傷中的診斷價值并為其未來的臨床應用提供實驗依據(jù)。
　　 方法：
　　 18-氟代葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)/計算機層析X射線攝影法在全身照射誘導的急性造血系統(tǒng)損傷中的診斷價值
　　 選用未去勢雄性西藏小型豬為動物模型(n=18)，輻射組用直線加速器分別予2、5、8、11、14Gy單次劑量照射（n=3/組），劑量率均統(tǒng)一為255cGy/min。對照組未予照

8、射。分別于照射后6、24、72小時予西藏小型豬[18F]-FDG-PET/CT掃描并分別在相同時段于小型豬右髂后上嵴進行骨髓活檢并抽吸骨髓2ml用以骨髓組織病理學檢查及骨髓有核細胞計數(shù)。數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學處理后用以分析[18F]-FDGSUV值及其與骨髓活檢、骨髓有核細胞計數(shù)、照射劑量的相關(guān)性。18-氟代葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)/計算機層析X射線攝影法在全身照射誘導的急性肝損傷中的診斷價值
　　 選用術(shù)去勢雄性西藏小型豬為動物模型(

9、n=48)，輻射組用直線加速器分別予2、5、8、11、14Gy單次劑量照射（n=9/組），劑量率均統(tǒng)一為255cGy/min。對照組未予照射(n=3)。分別于照射后6、24、72小時予西藏小型豬[18F]-FDG-PET/CT掃描并通過耳靜脈收集靜脈血用以酶學及肝臟功能各項指標檢測。分別在相同時段處死小型豬并取肝臟組織用于病理學檢查。
　　 18-氟代葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)/計算機層析X射線攝影法在全身照射誘導的急性小腸損傷

10、中的診斷價值
　　 選用未去勢雄性西藏小型豬為動物模型(n=48)，輻射組用直線加速器分別予2、5、8、11、14Gy單次劑量照射（n=9/組），劑量率均統(tǒng)一為255cGy/min。對照組未予照射(n=3)。分別于照射后6、24、72小時予西藏小型豬[18F]-FDG-PET/CT掃描。分別于相同時段處死小型豬并取小腸組織用于病理學檢查。
　　 結(jié)果：
　　 18-氟代葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)/計算機層析X射線

11、攝影法在全身照射誘導的急性造血系統(tǒng)損傷中的診斷價值
　　 2.1.1、骨髓[18F]-FDG攝取在不同輻射劑量及不同時間點的變化
　　 輻射劑量因素及時間因素對骨髓[18F]-FDG攝取的影響具有顯著性。時間主效應、劑量主效應及兩者的交互效應P值均小于0.05。通過固定時間因素并分析骨髓FDG攝取在各輻射劑量組間的變化可知:①輻射后6小時，2、5、8、11Gy組的骨髓[18F]-FDG攝取與對照組相比無顯著統(tǒng)計學差異，僅

12、在14Gy組時，骨髓[18F]-FDG攝取值較對照組有所增加;②輻射后24小時，[18F]-FDG攝取在2、5、8、組時均較對照組顯著升高，11、14Gy時骨髓[18F]-FDG攝取較對照組顯著降低，且骨髓[18F]-FDG攝取在2-11Gy劑量范圍內(nèi)隨輻射劑量的增加而降低;③輻射后72小時的[18F]-FDG攝取變化趨勢與24小時相同，但變化幅度小于輻射后24小時。當固定劑量因素單獨分析骨髓[18F]-FDG攝取在輻射后6、24、72

13、小時的變化時可知:①輻射劑量為2、5、8Gy時，骨髓[18F]-FDG攝取在輻射后24及72小時均高于輻射后6小時。其變化趨勢為輻射后24小時[18F]-FDG攝?。?2小時＞6小時。輻射劑量為11、14Gy時，[18F]-FDG攝取隨觀察時間的延長而進行性降低。
　　 2.1.2、骨髓活檢結(jié)果
　　 2Gy組輻射后6小時鏡下可見血竇和小血管擴張及充血，造血細胞核固縮及壞死的核碎片;2Gy組輻射后24小時鏡下可見核碎片幾

14、乎被清除;2Gy組輻射后72小時除了能輕易辨認非造血細胞外未見到造血細胞的再生。5-8Gy組上述變化較2Gy組顯著加重，且呈劑量依賴效應。11Gy-14Gy造血細胞幾乎消失怡盡，非造血細胞也顯著減少，血竇結(jié)構(gòu)幾乎完全崩解。通過對骨髓增生程度評估可知:1）輻射后6小時，2、5Gy組小型豬骨髓增生程度為增生正常;8、11、14Gy組小型豬骨髓增生程度為增生減低。輻射后24小時，2Gy組小型豬骨髓增生程度為增生正常;5、8Gy組小型豬骨髓增生

15、程度為增生減低;11、14Gy組小型豬骨髓增生程度為增生極度減低。輻射后72小時，2、5Gy組小型豬骨髓增生程度為增生減低;8、11、14Gy組小型豬骨髓增生程度為增生極度減低?？傮w而言，西藏小型豬骨髓增生程度在接受不同劑量的X線全身照射后，呈輻射劑量-時間依賴性降低。
　　 2.1.3、骨髓有核細胞計數(shù)在不同輻射劑量及不同時間點的變化
　　 輻射劑量因素及時間因素對骨髓有核細胞計數(shù)的影響具有顯著性。時間主效應、劑量主效

16、應及兩者的交互效應P值均小于0.05。通過固定時間因素并分析骨髓有核細胞計數(shù)在輻射后6、24、72小時時間點各輻射劑量組間的變化可知:①輻射后6小時，2、5Gy組的骨髓有核細胞計數(shù)與對照組無統(tǒng)計學差異，8、11、14Gy組的骨髓有核細胞計數(shù)較對照組顯著降低，但11、14Gy組骨髓有核細胞無統(tǒng)計學差異;②輻射后24小時，2Gy組骨髓有核細胞計數(shù)與對照組相比無統(tǒng)計學差異;5、8、11、14Gy組骨髓有核細胞計數(shù)顯著低于對照組，但8、11、1

17、4Gy組骨髓有核細胞記數(shù)無統(tǒng)計學差異;③輻射后72小時，2、5、8、11、14Gy組骨髓有核細胞記數(shù)均顯著低于對照組，且骨髓有核細胞計數(shù)在2-8Gy組劑量范圍內(nèi)隨輻射劑量的增加而降低，8、11、14Gy組骨髓有核細胞記數(shù)無統(tǒng)計學差異。當固定劑量因素單獨分析骨髓FDG攝取在輻射后6、24、72小時的變化時可知:所有輻射組骨髓有核細胞計數(shù)均隨觀察時間的延長而降低。18-氟代葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)/計算機層析X射線攝影法在全身照射誘導的急

18、性肝損傷中的診斷價值
　　 2.2.1、肝[18F]-FDG攝取在不同輻射劑量及不同時間點的變化
　　 輻射劑量因素及時間因素對肝[18F]-FDG攝取的影響具有顯著性。時間主效應、劑量主效應及兩者的交互效應P值均小于0.05。通過固定時間因素并分析肝[18F]-FDG攝取在輻射后6、24、72小時時間點各輻射劑量組間的變化可知:①輻射后6小時，2、5、8、11Gy組肝[18F]-FDG攝取較對照組升高，14Gy組肝[1

19、8F]-FDG攝取與對照組相比無統(tǒng)計學差異;②輻射后24小時，所有輻射組肝[18F]-FDG攝取均較對照組顯著升高，[18F]-FDG攝取在2-5Gy范圍內(nèi)隨輻射劑量增加而增加，在8-14Gy范圍內(nèi)[18F]-FDG攝取則隨輻射劑量的增加而降低;③輻射后72小時[18F]-FDG攝取變化趨勢與輻射后24小時相似，但變化幅度小于輻射后24小時。當固定劑量因素單獨分析肝[18F]-FDG攝取在輻射后6、24、72小時的變化時可知:不同輻射劑

20、量下，各時間點的肝[18F]-FDG攝取變化無顯著規(guī)律性。
　　 2.2.2、肝臟病理結(jié)果
　　 病理結(jié)果表明2、5Gy組鏡下肝臟肝小葉結(jié)構(gòu)尚完整，可見沿肝中央靜脈周圍肝竇擴張充血，肝細胞核固縮、細胞腫脹、嗜酸小體形成。8、11、14Gy組鏡下可見顯著的肝細胞凋亡、肝索結(jié)構(gòu)破壞、肝竇及肝內(nèi)血管擴張、充血、局部或散在出血及多小葉同時受累。病理類型分析及HAI積分表明肝臟病理損傷隨時間的延長及輻射劑量的增加而加重。
　

21、　 2.2.3、肝細胞及雙核細胞計數(shù)結(jié)果
　　 輻射劑量因素及時間因素對肝細胞、雙核肝細胞計數(shù)的影響具有顯著性。時間主效應、劑量主效應及兩者的交互效應P值均小于0.05。通過固定時間因素并分析肝細胞記數(shù)在各輻射劑量組間的變化可知:①輻射后6小時，2Gy組肝細胞計數(shù)與對照組相比無統(tǒng)計學差異，5、8、11、14Gy組肝細胞計數(shù)低于對照組，但8、11、14Gy組肝細胞計數(shù)無統(tǒng)計學差異;②輻射后24小時，2Gy組肝細胞計數(shù)與對照組相比

22、無統(tǒng)計學差異;5、8、11、14Gy組肝細胞計數(shù)低于對照組;肝細胞計數(shù)在2-11Gy劑量范圍內(nèi)隨輻射劑量的增加而降低;3）輻射后72小時肝細胞計數(shù)變化趨勢與輻射后6小時相似，但變化幅度大于輻射后6小時。固定劑量因素單獨分析肝FDG攝取在輻射后6、24、72小時的變化時可知:2、5Gy肝細胞計數(shù)在輻射后6、24、72小時時間點無顯著變化，8Gy組肝細胞計數(shù)在在三時間點的變化趨勢為在24小時升高后再下降，至72小時達最低，11、14Gy組肝

23、細胞計數(shù)在輻射后6、24小時時間點無顯著變化，至72小時時則顯著降低。放射后6小時，雙核肝細胞計數(shù)僅在11、14Gy時升高;放射后24、72小時，雙核肝細胞計數(shù)在2、5Gy時顯著升高，且隨放射劑量的增加而增加;至8、11、14Gy劑量時，雙核肝細胞值隨放射劑量的增加而呈降低趨勢;固定劑量因素可知:雙核肝細胞在2Gy時隨觀察時間點的延長而延長;5Gy時在放射后24小時顯著升高，72小時時則降低，但仍高于放射后6小時;8、11、14Gy時雙

24、核肝細胞在三時間點的變化不具統(tǒng)計學差異。
　　 2.2.4、肝功能結(jié)果
　　 血清白蛋白輻射后各時間點及各劑量組間無統(tǒng)計學差異?？偰懠t素、國際標準化比率、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及兩者比值均僅在較大劑量輻射后(8、11、14Gy)較對照組顯著升高且輻射后24小時變化最為顯著。
　　 2.2.5、肝臟SUV與病理積分、雙核肝細胞相關(guān)性分析
　　 本研究結(jié)果表明肝臟SUV值與病理嚴重程度在輻射后6、72小時無相

25、關(guān)性(SUV6hvsHAI積分6h，R=0.256,P=0.061，SUV72hvsHAI積分72h，R=-0.55,P=0.537)，在輻射后24小時呈正相關(guān)，但相關(guān)性弱(R=0.315，P=0.020)。此外，放射后6小時肝臟SUV值與雙核肝細胞計數(shù)無相關(guān)性（SUV6hvs雙核肝細胞計數(shù):r=-0.33，P=0.815）;放射后24、72小時雙核肝細胞計數(shù)與肝臟SUV值呈正相關(guān)，SUV24hvs雙核肝細胞計數(shù):r=0.541，P=0

26、.000;SUV72hvs雙核肝細胞計數(shù):r=0.434，P=0.001）。
　　 18-氟代葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)/計算機層析X射線攝影法在全身射誘導的急性小腸損傷中的診斷價值
　　 2.3.1、小腸[18F]-FDG攝取在不同輻射劑量及不同時間點的變化
　　 輻射劑量因素及時間因素對小腸[18F]-FDG攝取的影響具有顯著性。時間主效應、劑量主效應及兩者的交互效應P值均小于0.05。通過固定時間因素并分析

27、小腸[18F]-FDG攝取在各輻射劑量組間的變化可知:①輻射后6小時，2、5、14Gy組小腸[18F]-FDG攝取與對照組相比無統(tǒng)計學差異，8、11Gy組小腸[18F]-FDG攝取較對照組升高。2）輻射后24小時，2Gy組小腸FDG攝取與對照組無差異;5、8、11Gy組FDG攝取較對照組升高;14Gy組FDG攝取較對照組降低;此二時間點小腸FDG在2、5、8Gy均隨劑量增加而增加;至11Gy及其后的劑量組則逐漸降至對照組水平（輻射后6小

28、時）或低于對照組（輻射后24小時）。3）輻射后72小時2、5、8、11Gy組FDG攝取顯著高于對照組，且FDG攝取在2-8Gy劑量范圍內(nèi)隨輻射劑量增加而增加，至14Gy時則突然降低至正常值以下。固定劑量因素單獨分析小腸FDG攝取在輻射后6、24、72小時的變化時可知:2、5、8Gy劑量組小腸FDG攝取隨時間的延長而增加;11、14Gy劑量組小腸FDG攝取隨時間的延長而降低。
　　 2.3.2、病理結(jié)果
　　 輻射后6、2

29、4、72小時2、5Gy組腸壁結(jié)構(gòu)完整。輻射后6小時，2、5Gy組可見固有層、粘膜下層水腫，無或偶見炎性細胞;輻射后24、72小時2、5Gy組可見固有層、粘膜下層水腫較輻射后6小時加重，可見小血管充血水腫，可見小腸絨毛稀疏、隱窩上皮細胞壞死、偶見細胞嗜酸性變。輻射后6小時8、11、14Gy組可見粘膜結(jié)構(gòu)破壞，淺表性粘膜糜爛、固有膜粘膜炎性細胞浸潤;輻射后24、72小時8、11、14Gy組可見嚴重的粘膜結(jié)構(gòu)破壞、腸壁變薄、上皮細胞壞死、粘膜

30、及粘膜下層充血、出血?？傮w而言，小腸病理積分病理損傷隨輻射劑量的增加及觀察時間的延長而增加。炎癥評分表明炎性細胞浸潤在輻射后72小時最顯著;其在輻射劑量為2-11Gy范圍內(nèi)隨輻射劑量的增加而增加，至14Gy則突然降低。
　　 2.3.3、小腸[18F]-FDG攝取與病理積分及炎性評分的相關(guān)性
　　 輻射后6小時小腸[18F]-FDG攝取與病理積分呈正相關(guān)，但相關(guān)關(guān)系不強;輻射后24、72小時小腸[18F]-FDG攝取均與

31、炎性積分呈正相關(guān)
　　 結(jié)論：
　　 1、[18F]-FDG-PET/CT可用于骨髓受照劑量的快速評估（輻射后24小時）其評估范圍為2-11Gy
　　 2、[18F]-FDG-PET/CT可用于早期評估電離輻射對造血系統(tǒng)的損傷后果
　　 3、骨髓[18F]-FDG攝取至少部分程度上與骨髓有核細胞數(shù)量相關(guān)
　　 4、骨髓、肝臟、小腸病理損傷程度均呈輻射劑量-時間依賴性增加
　　 5、[18F