多靶標抗類風濕藥物的分子設計與合成研究.pdf

1、類風濕性關節(jié)炎是一種比較常見的關節(jié)疾病，并且近些年來的發(fā)病率不斷的上升，越來越被人們所重視，但是其發(fā)病的機理至今不甚明確。令人欣慰的是，隨著研究力度的不斷加大，近些年來一些對類風濕性關節(jié)炎的治療方法已經取得了比較不錯的臨床療效。
　　 雙氯芬酸類型藥物已成為全世界應用最廣泛的非甾體藥物之一，而被廣泛應用于臨床，并被一些研究者認為是抗類風濕性關節(jié)炎藥中的一種重要的代表藥物類型。本文利用藥物分子設計軟件，對36個雙氯芬酸類似物分子進

2、行了藥效團研究以及自組織分子立場研究?；?PXX晶體結構以及以晶體中雙氯芬酸DIF701為模版的雙氯芬酸類似物COX-2（2型環(huán)氧合酶）抑制劑的結構，利用藥效團和自組織分子力場分析方法，探討了COX-2與抑制劑的相互作用模式。建立了合理的雙氯芬酸藥效團模型和COX-2抑制劑三維定量構效關系，并且兩種方法所得的模型吻合。確定的COX-2與抑制劑的作用模式，可以指導抑制劑的設計，用于開發(fā)抗炎藥物。
　　 喹啉酸類似物是二氫乳清酸脫

3、氫酶抑制劑中的一種，二氫乳清酸脫氫酶是線粒體中一種酶，它能夠催化黃素單核苷酸為乳清酸，它與人體中許多疾病的引發(fā)有著密切的聯系，如癌癥、瘧疾、類風濕性關節(jié)炎以及一些其它的免疫性疾病。本文還利用藥物分子設計軟件，對39個喹啉酸類似物分子進行了2D-QSAR分析和3D-QSAR分析。通過2D-QSAR分析得到多元線性回歸方程，研究分子取代基的親脂性和電性對藥物活性的影響;通過3D-QSAR的方法，建立了合理的SOMFA模型。該模型交叉驗證系數

4、rcv2=0.623，非交叉驗證系數r2=0.631，顯示了較好的預報能力。該2D-QSAR分析和SOMFA模型可為新型多靶點抗類風濕藥物的設計、合成提供可行的理論依據。
　　 氯美昔布(Lumiracoxib)，化學名稱為2-(2-氯-6-氟苯胺基)-5-甲基苯乙酸，是第二代選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑，能有效地治療類風濕性關節(jié)炎，對胃腸道和腎臟的副作用較小。
　　 本文設計了一種合成氯美昔布的新路線，以3-氯-2-甲基苯