優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)喹唑啉-2,4-二酮類及4H-1,4-苯并二氮(卄卓)-2-酮類衍生物的合成方法及抗腫瘤活性研究.pdf

1、優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)是指可以衍生出對(duì)多種受體具有高親和作用配體的分子骨架。理想的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)應(yīng)該滿足以下標(biāo)準(zhǔn):1)能引入不同官能團(tuán)的剛性分子骨架；2)對(duì)不同靶點(diǎn)有不同的生物學(xué)活性；3)分子量較低；4)能被進(jìn)一步優(yōu)化以提高選擇性和活性。優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)的提出在很大程度上解決了藥物化學(xué)家在設(shè)計(jì)化合物庫時(shí)最為關(guān)心的問題:即選擇什么樣的骨架來進(jìn)行合成。
　　 本論文針對(duì)兩種優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)骨架喹唑啉-2,4二酮和4H-1,4-苯并二氮()-2-酮進(jìn)行了合成方法的探索,

2、并對(duì)喹唑啉-2,4-二酮類骨架進(jìn)行了抗腫瘤活性的生物學(xué)研究。
　　 喹唑啉-2,4-二酮類衍生物的合成是以5-氯-2,4-二硝基苯甲酸為原料,首先經(jīng)過親核取代、轉(zhuǎn)化為酰氯與胺反應(yīng)得相應(yīng)的酰胺、再經(jīng)雙硝基還原、與三光氣反應(yīng)環(huán)合、最后進(jìn)行衍生得到。共合成了106個(gè)喹唑啉-2,4-二酮類新衍生物,
　　 在構(gòu)建喹唑啉-2,4-二酮化合物庫的基礎(chǔ)上,對(duì)其進(jìn)行了抗腫瘤活性的生物學(xué)研究,所合成目標(biāo)物中有51個(gè)送往NCI進(jìn)行60種不同

3、的人體腫瘤細(xì)胞株的體外篩選,其中19個(gè)化合物獲得了GI50值,化合物113(lgGI50=-6.1),122(lgGI50=-6.13),136(lgGI50=-6.44),144(lgGI50=-6.39),173(lgGI50=-6.45)具有顯著的抗腫瘤活性。
　　 初步構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn):1)喹唑啉-2,4-二酮母環(huán)的7-位被氯代苯乙基脲基取代為活性所必須,且以2-氯苯乙基脲取代時(shí)活性最優(yōu);2)3-位取代基以氯代苯乙基對(duì)增

4、加活性最有利,若6-位為氮甲基哌嗪取代時(shí),3-位用3,4-二甲氧基苯乙基、1-甲基芐基和4-氟芐基取代優(yōu)于苯基、甲基和氫取代；3)6-位取代基為甲氧基和氮甲基哌嗪時(shí)有較好活性；4)喹唑啉-2.4-二酮分子骨架可替換為苯并噻嗪-3-酮。
　　 4H-1,4-苯并二氮()-2-酮骨架的構(gòu)建是以2-硝基苯甲醛,氨基酸甲酯鹽酸鹽,酸,異腈為起始原料,通過Ugi反應(yīng),串聯(lián)鈀碳/H2還原硝基,LiOH水解甲酯和HOBt縮合成酰胺鍵得到目標(biāo)結(jié)

5、構(gòu)衍生物。此路線首次將Ugi反應(yīng)引入到4H-1,4-苯并二氮()-2-酮類骨架的構(gòu)建,一次性引入4個(gè)多樣性位點(diǎn),利用一鍋法方便地合成具有結(jié)構(gòu)多樣性的衍生物。此路線具有良好的通用性,中間無需分離純化,本文利用此法制備了11個(gè)4H-1,4-苯并二氮()-2-酮類新化合物。
　　 本文在合成4H-1,4-苯并二氮()-2-酮類結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上以2-硝基苯甲醛,氨基酸甲酯鹽酸鹽,2-氯乙酸,異腈為起始原料構(gòu)建了此類化合物的全新的3環(huán)衍生物骨