微波輔助氟化學(xué)方法合成1，4-苯二氮卓-2，5-二酮類化合物庫(kù).pdf

1、1，4-苯二氮卓-2，5-二酮類化合物具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，本文中將氟化學(xué)合成方法、微波加熱方法應(yīng)用到ugi四組分反應(yīng)中，通過(guò)組合化學(xué)技術(shù)合成一個(gè)l，4-苯二氮卓-2，5-二酮化合物庫(kù)，成功地運(yùn)用兩種反應(yīng)路線實(shí)現(xiàn)化合物的合成。本課題的主要目的是為了驗(yàn)證上述合成方法的可行性，為后期大量合成此類化合物庫(kù)做準(zhǔn)備。下圖是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)圖。
　　 組合化學(xué)是近三十年發(fā)展起來(lái)的一門新興學(xué)科，它融合了有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、分子生物學(xué)等多個(gè)學(xué)科，并逐漸

2、延伸到納米科學(xué)等新興科學(xué)研究的更多方面。液相組合化學(xué)以Ugi反應(yīng)為起源，其承襲了傳統(tǒng)有機(jī)合成的眾多優(yōu)勢(shì)，尤其引起人們的重視，也因其自身存在的反應(yīng)耗時(shí)、純化困難等缺陷限制了其發(fā)展。近幾年，氟化學(xué)、微波化學(xué)迅速發(fā)展，并被逐步應(yīng)用到組合化學(xué)中，為組合化學(xué)的發(fā)展注入了新生血液，在一定程度上克服了組合化學(xué)的缺陷。
　　 氟化學(xué)的主要優(yōu)勢(shì)是利用氟-氟之間特有的強(qiáng)相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的分離純化。當(dāng)化合物中的氟原子含量達(dá)到一定量后，含氟化合物與含

3、氟硅膠之間會(huì)存在強(qiáng)相互作用，其作用力的大小隨分子含氟量的多少而發(fā)生變化，通過(guò)變換洗脫劑，利用氟固相萃取柱，能夠很容易的實(shí)現(xiàn)含氟化合物和非含氟化合物的分離。本課題將此技術(shù)應(yīng)用到液相組合合成中，解決了產(chǎn)物快速純化的問(wèn)題。微波輔助加熱化學(xué)反應(yīng)有眾多優(yōu)點(diǎn)，如縮短反應(yīng)時(shí)間、提高反應(yīng)效率等。將微波方法應(yīng)用于本課題中，利用Suzuki反應(yīng)除去F-tag，同時(shí)引入新的化合物基團(tuán)，縮短了反應(yīng)時(shí)間。
　　 Ugi四組分反應(yīng)是以異腈、羧酸、醛（或酮）

4、、伯（仲）胺為原料，于一罐反應(yīng)中生成α-酰氨基酰胺類化合物的四組分縮合反應(yīng)。由于反應(yīng)組分較多，可以在一罐反應(yīng)中同時(shí)引入多樣性的反應(yīng)基團(tuán)，尤其適用于組合化學(xué)化合物庫(kù)的設(shè)計(jì)。但也因其反應(yīng)物較多，反應(yīng)過(guò)程中原料轉(zhuǎn)化率低，造成了產(chǎn)物純化困難的問(wèn)題。將氟化學(xué)方法應(yīng)用到Ugi反應(yīng)中后，F(xiàn)-tag連接到反應(yīng)物中，通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件，使含F(xiàn)-tag反應(yīng)物完全轉(zhuǎn)化，利用氟氟之間的相互作用，選擇性的吸附含氟化合物，從而成功的解決了產(chǎn)物的分離純化困難的問(wèn)題。<

5、br>　　 本研究成功的利用上述方法合成了一個(gè)包含36種化合物的l，4-苯二氮卓-2，5-二酮化合物庫(kù)。我們?cè)诜磻?yīng)原料苯甲醛中引入F-tag辛烷磺酰氟，與苯甲酸、氨基酸的酯、環(huán)己基異腈進(jìn)行Ugi四組分反應(yīng)，通過(guò)兩種反應(yīng)路線，在一罐反應(yīng)中生成α-酰氨基酰胺類化合物。在第一種方法中，我們用Boc保護(hù)的鄰氨基苯甲酸作為羧酸組分，反應(yīng)中加入氫氧化鉀催化反應(yīng)的發(fā)生，加速反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過(guò)F-SPE純化后通過(guò)脫Boc/成環(huán)反應(yīng)生成含氟的l

6、，4-苯二氮卓-2，5-二酮化合物；在第二種方法中，利用鄰硝基苯甲酸作為羧酸組分參與Ugi四組分反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過(guò)F-SPE純化后通過(guò)硝基還原/成環(huán)反應(yīng)生成含氟的l，4-苯二氮卓-2，5-二酮化合物。通過(guò)上述兩種方法合成的含氟的1，4-苯二氮卓-2，5-二酮化合物通過(guò)F-SPE純化后，利用微波輔助的Suzuki反應(yīng)脫去F-tag，同時(shí)引入芳香基團(tuán)，豐富了庫(kù)的多樣性。本課題所設(shè)計(jì)的化合物庫(kù)的合成是為了驗(yàn)證氟化學(xué)方法應(yīng)用于ugi反應(yīng)的可行性

7、，所以，我們沒(méi)有合成化合物庫(kù)中所有的構(gòu)建單元，而是隨機(jī)選擇了其中40種化合物進(jìn)行合成，得到了36種純度較高的化合物。由此即可說(shuō)明此方法的可行性，成功率較高，可以應(yīng)用到較大化合物庫(kù)的合成中。本文中所合成的36種l，4.苯二氮卓-2，5-二酮類化合物均為手性化合物，都通過(guò)HPLC-MS進(jìn)行檢測(cè)，部分做了IH NMR，13C NMR，HRMS的分析測(cè)試，但是沒(méi)有進(jìn)行進(jìn)一步的手性分離。
　　 氟化學(xué)、Ugi四組分反應(yīng)、微波技術(shù)同時(shí)應(yīng)用到