微波輔助氟化學方法合成1，4-苯二氮卓-2，5-二酮類化合物庫.pdf

1、1，4-苯二氮卓-2，5-二酮類化合物具有廣泛的生物學效應，本文中將氟化學合成方法、微波加熱方法應用到ugi四組分反應中，通過組合化學技術合成一個l，4-苯二氮卓-2，5-二酮化合物庫，成功地運用兩種反應路線實現(xiàn)化合物的合成。本課題的主要目的是為了驗證上述合成方法的可行性，為后期大量合成此類化合物庫做準備。下圖是實驗設計圖。
　　 組合化學是近三十年發(fā)展起來的一門新興學科，它融合了有機化學、藥物化學、分子生物學等多個學科，并逐漸

2、延伸到納米科學等新興科學研究的更多方面。液相組合化學以Ugi反應為起源，其承襲了傳統(tǒng)有機合成的眾多優(yōu)勢，尤其引起人們的重視，也因其自身存在的反應耗時、純化困難等缺陷限制了其發(fā)展。近幾年，氟化學、微波化學迅速發(fā)展，并被逐步應用到組合化學中，為組合化學的發(fā)展注入了新生血液，在一定程度上克服了組合化學的缺陷。
　　 氟化學的主要優(yōu)勢是利用氟-氟之間特有的強相互作用來實現(xiàn)產(chǎn)物的分離純化。當化合物中的氟原子含量達到一定量后，含氟化合物與含

3、氟硅膠之間會存在強相互作用，其作用力的大小隨分子含氟量的多少而發(fā)生變化，通過變換洗脫劑，利用氟固相萃取柱，能夠很容易的實現(xiàn)含氟化合物和非含氟化合物的分離。本課題將此技術應用到液相組合合成中，解決了產(chǎn)物快速純化的問題。微波輔助加熱化學反應有眾多優(yōu)點，如縮短反應時間、提高反應效率等。將微波方法應用于本課題中，利用Suzuki反應除去F-tag，同時引入新的化合物基團，縮短了反應時間。
　　 Ugi四組分反應是以異腈、羧酸、醛（或酮）

4、、伯（仲）胺為原料，于一罐反應中生成α-酰氨基酰胺類化合物的四組分縮合反應。由于反應組分較多，可以在一罐反應中同時引入多樣性的反應基團，尤其適用于組合化學化合物庫的設計。但也因其反應物較多，反應過程中原料轉化率低，造成了產(chǎn)物純化困難的問題。將氟化學方法應用到Ugi反應中后，F(xiàn)-tag連接到反應物中，通過優(yōu)化反應條件，使含F(xiàn)-tag反應物完全轉化，利用氟氟之間的相互作用，選擇性的吸附含氟化合物，從而成功的解決了產(chǎn)物的分離純化困難的問題。<

5、br>　　 本研究成功的利用上述方法合成了一個包含36種化合物的l，4-苯二氮卓-2，5-二酮化合物庫。我們在反應原料苯甲醛中引入F-tag辛烷磺酰氟，與苯甲酸、氨基酸的酯、環(huán)己基異腈進行Ugi四組分反應，通過兩種反應路線，在一罐反應中生成α-酰氨基酰胺類化合物。在第一種方法中，我們用Boc保護的鄰氨基苯甲酸作為羧酸組分，反應中加入氫氧化鉀催化反應的發(fā)生，加速反應物的轉化，反應產(chǎn)物經(jīng)過F-SPE純化后通過脫Boc/成環(huán)反應生成含氟的l

6、，4-苯二氮卓-2，5-二酮化合物；在第二種方法中，利用鄰硝基苯甲酸作為羧酸組分參與Ugi四組分反應，反應產(chǎn)物經(jīng)過F-SPE純化后通過硝基還原/成環(huán)反應生成含氟的l，4-苯二氮卓-2，5-二酮化合物。通過上述兩種方法合成的含氟的1，4-苯二氮卓-2，5-二酮化合物通過F-SPE純化后，利用微波輔助的Suzuki反應脫去F-tag，同時引入芳香基團，豐富了庫的多樣性。本課題所設計的化合物庫的合成是為了驗證氟化學方法應用于ugi反應的可行性

7、，所以，我們沒有合成化合物庫中所有的構建單元，而是隨機選擇了其中40種化合物進行合成，得到了36種純度較高的化合物。由此即可說明此方法的可行性，成功率較高，可以應用到較大化合物庫的合成中。本文中所合成的36種l，4.苯二氮卓-2，5-二酮類化合物均為手性化合物，都通過HPLC-MS進行檢測，部分做了IH NMR，13C NMR，HRMS的分析測試，但是沒有進行進一步的手性分離。
　　 氟化學、Ugi四組分反應、微波技術同時應用到