中國漢族人群冠心病全基因組關(guān)聯(lián)分析.pdf

1、冠心病（CAD）是世界范圍內(nèi)致病率和致死率居首位的復(fù)雜性疾病，在我國每年死于CAD超過70萬人。CAD是由于動脈粥樣硬化（AS）引起血管狹窄、冠狀動脈供血不足導(dǎo)致心肌功能障礙和器質(zhì)性病變，該過程由遺傳因素和環(huán)境因素共同導(dǎo)致。隨著HapMap計劃的發(fā)展和基因芯片高通量SNP分型平臺的應(yīng)用，全基因關(guān)聯(lián)分析（GWAS）是目前CAD遺傳分析的主要方法，自2007以來，以歐洲白種人群為研究對象，已經(jīng)有超過7項獨立的GWAS發(fā)現(xiàn)了數(shù)十個冠心病或心肌

2、梗塞（MI）易感位點，其中只有少數(shù)位點如9p21.3能在其它種族得到驗證，而中國漢族人群中冠心病GWAS尚未報道。
　　 本研究建立了穩(wěn)定、持續(xù)收集的中國漢族人群心血管遺傳資源庫，從中選取了4583例冠心病患者（cases）和3470例正常對照（controls），完成了三階段的全基因組關(guān)聯(lián)分析。第一階段包含兩個發(fā)現(xiàn)群體（Dis-Hubei和Dis-Beijing），采用Affymetrix Genome-Wide SNP 5.

3、0 Array進行447,094 SNP掃描。選取兩個群體中P均小于0.01且風(fēng)險等位基因一致的9 SNPs，應(yīng)用Taqman SNP分型技術(shù)在第二階段驗證群體（572 casesvs436 controls）和第三階段（Rep-Shandong，811 casesvs818contorl; Rep-Hubei，1,012 casesvs1,732 controls; Rep-North，845casesvs1,367 controls

4、）進行驗證，最終發(fā)現(xiàn)兩個與冠心病相關(guān)的位點9p21.3（rs1333048）和6p24.1（rs6903956）。Breslow-Day檢測發(fā)現(xiàn)rs6903956在4個驗證群體中對冠心病的發(fā)病風(fēng)險沒有差異顯著性；在對其它危險因素進行校正后，在合并群體中（3240 casesvs4353 controls），P adj=2.55×10-13，Odds Ratio=1.65。
　　 SNP rs6903956位于一個功能尚不清楚的基

5、因c6orf105內(nèi)部，該基因在心臟、胃、腎臟等人體組織器官和淋巴細胞、Hela等細胞中有表達；Real-time PCR結(jié)果顯示SNP rs6903956風(fēng)險等位基因A與c6orf105mRNA表達量下降有關(guān)(study1，P=4.00×10-3; study 2，P=3.56×10-4)，這提示c6orf105表達量下降可能參與CAD發(fā)病過程，其具體分子機制有待進一步研究。綜上，本研究通過全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)了首次發(fā)現(xiàn)了與中國漢族人