宮頸癌乙酰肝素酶、堿性成纖維細(xì)胞生長因子及組織蛋白酶D的表達(dá).pdf

1、背景與目的：宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤生物學(xué)行為的重要標(biāo)志，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移的兩個(gè)重要步驟是腫瘤細(xì)胞穿過基底膜(BM)和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)以及新生血管形成，其關(guān)鍵是對(duì)ECM中的各種成分進(jìn)行降解。硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)是ECM和血管壁的重要成分，乙酰肝素酶是一種D-葡萄糖醛酸內(nèi)切酶，可降解HSPG。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)乙酰肝素酶與多種腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移潛能有關(guān)。另外，乙

2、酰肝素酶降解HSPG的同時(shí)釋放堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basicfibroblastgrowthfactor，bFGF)，刺激血管生長，從而滋養(yǎng)腫瘤的生長。 bFGF是一種重要的血管生長因子，bFGF在正常組織可以是沒有活性的，而在損傷組織、炎癥或腫瘤浸潤時(shí)活性被激活。乙酰肝素酶通過對(duì)位于細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素的適當(dāng)修飾來激活bFGF，因此在惡性腫瘤的浸潤和血管生成中乙酰肝素酶和bFGF起協(xié)同作用。 組織蛋白酶D是參與E

3、CM降解的另外一種酶，在惡性腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移機(jī)制上起著重要作用。 目前在宮頸癌組織中關(guān)于乙酰肝素酶、bFGF和組織蛋白酶D的協(xié)同表達(dá)情況還未見報(bào)道。本研究擬探討乙酰肝素酶、bFGF和組織蛋白酶D三者是否與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)。 材料與方法：取鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科1995年1月至2004年12月期間經(jīng)病理證實(shí)且具有完整隨訪資料的宮頸癌住院手術(shù)患者組織標(biāo)本89例；宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervicalintrae

4、pithelialneoplasia，CIN)41例，正常宮頸組織35例。采用免疫組化SP法對(duì)乙酰肝素酶、bFGF和組織蛋白酶D的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)。 采用顯色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞百分比法判讀結(jié)果。根據(jù)染色強(qiáng)度分為0～3分，不顯色計(jì)0分，顯色弱計(jì)1分，顯色強(qiáng)計(jì)3分，介于兩者之間計(jì)2分。陽性細(xì)胞率6％～25％為1分，26％～50％為2分，51％～75％為3分，≥76％為4分。以染色強(qiáng)度分值與陽性細(xì)胞率分值的乘積作為最后得分，最高12分，以積分

5、≥2為陽性表達(dá)病例。所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。單變量的分析方法包括t檢驗(yàn)、單因素方差分析、卡方檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法，用Log-rank檢驗(yàn)判斷差異性。 結(jié)果：(1)宮頸癌組織中乙酰肝素酶的免疫積分為4.613±2.792，明顯高于宮頸CIN組織的1.285±0.693及正常宮頸組織的1.028±0.469(P＜0.05)。乙酰肝素酶的表達(dá)水平在CIN和正常宮頸組織間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(

6、P＞0.05)。乙酰肝素酶的表達(dá)與宮頸癌的臨床分期、血管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，生存曲線分析表明：乙酰肝素酶陽性表達(dá)者的生存率低于陰性表達(dá)者(P＜0.05)； (2)宮頸癌組織中bFGF的免疫積分為4.654±2.801，明顯高于CIN組織的1.480±1.219及正常宮頸組織的1.128±0.683(P＜0.05)，bFGF的表達(dá)水平在CIN和正常宮頸組織間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。bFGF的表達(dá)與宮頸癌的臨床分期、淋巴

7、結(jié)轉(zhuǎn)移、血管浸潤和組織分化程度有關(guān)，而與患者的年齡和宮頸癌的病理類型無關(guān)；生存曲線分析表明：bFGF陽性表達(dá)者的生存率低于陰性表達(dá)者(P＜0.05)； (3)組織蛋白酶D在宮頸癌組織細(xì)胞的免疫積分為4.303±2.723，明顯高于CIN的1.670±1.094和正常宮頸組織的1.294±0.873(P＜0.05)；而組織蛋白酶D的表達(dá)水平在CIN和正常宮頸組織間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。組織蛋白酶D的表達(dá)與宮頸癌的臨床分

8、期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管浸潤有關(guān)，而與患者的年齡、組織分化程度和宮頸癌的病理類型無關(guān)；生存曲線分析表明：組織蛋白酶D陽性表達(dá)者的生存率低于陰性表達(dá)者(P＜0.05)； (4)乙酰肝素酶、bFGF和組織蛋白酶D的表達(dá)具有明顯的一致性，且與宮頸癌臨床病理因素具有相關(guān)性。乙酰肝素酶、bFGF和組織蛋白酶D均呈陽性和陰性的例數(shù)共61例，其中陰性12例，陽性49例。對(duì)三者均呈陽性和陰性的兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：三者共表達(dá)時(shí)與宮頸癌臨床分期

9、、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血管浸潤具有相關(guān)性；生存曲線分析表明：三者共同陽性表達(dá)者的生存率明顯低于陰性表達(dá)者(P＜0.05)。 結(jié)論：(1)宮頸癌組織中乙酰肝素酶、bFGF和組織蛋白酶D的表達(dá)水平明顯高于宮頸CIN組織和正常宮頸組織。提示三者可能在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用； (2)乙酰肝素酶、bFGF和組織蛋白酶D的表達(dá)與宮頸癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管浸潤和預(yù)后有關(guān)。提示乙酰肝素酶、bFGF和組織蛋白酶D可作為判斷宮頸癌