黃體酮及其代謝產(chǎn)物對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷后神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制研究.pdf

1、創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)致死、致殘率高,嚴(yán)重威脅人類(lèi)的生命與生存質(zhì)量.TBI后藥物性神經(jīng)保護(hù)治療的匱乏始終是大家關(guān)注的焦點(diǎn).作為神經(jīng)甾體的一員,黃體酮(progesterone)及其代謝產(chǎn)物對(duì)腦、脊髓和周?chē)窠?jīng)的保護(hù)及損傷后修復(fù)等研究逐漸引起了人們的興趣.無(wú)論是在TBI還是腦缺血中,黃體酮和它的代謝產(chǎn)物均被證實(shí)具有神經(jīng)保護(hù)作用.黃體酮以及其代謝產(chǎn)物在TBI模型中可以明顯改善大鼠的認(rèn)知能力和運(yùn)動(dòng)

2、功能,減輕腦水腫并且能夠抑制炎癥反應(yīng),減少神經(jīng)元死亡.黃體酮在不同的體外實(shí)驗(yàn)中可以減少氧自由基損害,發(fā)揮脂質(zhì)過(guò)氧化抑制作用,并具有劑量依賴(lài)性.一些學(xué)者報(bào)道,黃體酮及其代謝產(chǎn)物在不同的神經(jīng)損傷中可以減少凋亡的發(fā)生.在大鼠腦損傷后注射黃體酮,結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦組織局部細(xì)胞凋亡減少并且caspase-3活性降低.黃體酮的代謝產(chǎn)物別孕烯醇酮(allopregnanolone,ALLO)可以在損傷后減輕TBI大鼠的腦水腫程度,提高神經(jīng)元存活、改善神經(jīng)功能

3、恢復(fù). 第一部分:黃體酮對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷后神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制研究 目的:是研究黃體酮是否可以在實(shí)驗(yàn)性TBI后發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,并通過(guò)檢測(cè)與TBI后炎癥、自由基損傷、凋亡等相關(guān)的指標(biāo),研究黃體酮的可能作用機(jī)制.本實(shí)驗(yàn)還采用特異性黃體酮受體抑制劑米非司酮(mifepristone)觀察黃體酮的神經(jīng)保護(hù)作用是否會(huì)因細(xì)胞內(nèi)的黃體酮受體阻滯而被抑制。 結(jié)論: (1)黃體酮可以對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,改善腦損

4、傷區(qū)的組織結(jié)構(gòu)形態(tài);(2)黃體酮不能減少創(chuàng)傷性腦損傷后細(xì)胞凋亡的數(shù)目,也不能影響凋亡相關(guān)基因Bcl-2和Bax的表達(dá)水平;(3)黃體酮可以降低創(chuàng)傷性腦損傷后炎癥因子TNF-α和IL-1β的表達(dá)水平,但不能減輕創(chuàng)傷性腦損傷后腦組織GFAP水平的升高;(4)黃體酮可以增高創(chuàng)傷性腦損傷后SOD和GSH的含量,降低脂質(zhì)過(guò)氧化的水平,但不能減輕創(chuàng)傷性腦損傷后血腦屏障的破壞;(5)黃體酮可以減輕創(chuàng)傷性腦損傷后腦水腫的程度,改善創(chuàng)傷性腦損傷后神經(jīng)功能

5、癥狀;(6)黃體酮受體拮抗劑米非司酮不能夠抑制黃體酮的神經(jīng)保護(hù)作用. 第二部分:黃體酮及其代謝產(chǎn)物對(duì)機(jī)械性神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究 目的：建立機(jī)械切割傷的神經(jīng)元體外培養(yǎng)模型,觀察黃體酮和ALLO對(duì)神經(jīng)元損傷的作用,并通過(guò)檢測(cè)凋亡、自由基損傷等指標(biāo),研究其作用機(jī)制. 結(jié)論: (1)體外培養(yǎng)大鼠皮層神經(jīng)元機(jī)械性損傷操作簡(jiǎn)便,重復(fù)性好,能在一定程度上模擬顱腦損傷后神經(jīng)元損傷機(jī)制;(2)黃體酮及其代謝產(chǎn)物