MCP-3高表達介導肺癌干細胞促血管生成并誘導貝伐單抗治療耐藥.pdf

1、腫瘤干細胞定位于血管周圍，依靠血管微環(huán)境維持自我更新和干性特征。反之，腫瘤干細胞也能促進血管生成，進而維持腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，不同腫瘤干細胞在血管生成中的作用及其作用機制，以及對抗血管生成治療的反應均不同。本研究將探索肺癌干細胞在腫瘤血管生成中的作用及其作用機制，并觀察其對抗 V EGF藥物貝伐單抗的治療療效。本實驗中，我們采用全克隆懸浮培養(yǎng)法分離提取肺癌干細胞，并通過體內(nèi)外實驗對比肺癌干細胞與普通腫瘤細胞在腫瘤血管生成方面的差異。結(jié)

2、果發(fā)現(xiàn)，與普通腫瘤細胞來源的腫瘤相比，肺癌干細胞來源的移植瘤微血管密度明顯增高，并且對貝伐單抗治療不敏感。體外實驗中也觀察到肺癌干細胞與內(nèi)皮細胞共培養(yǎng)明顯促進內(nèi)皮細胞的增殖、遷移、侵襲和成管，并且該促進作用不能被貝伐單抗阻斷。為了探索肺癌干細胞促血管生成的機制，我們采用抗體芯片檢測了上清中血管生成相關因子的表達差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺癌干細胞共培養(yǎng)上清中MCP-3和Angiogenin高表達，而VEGF卻低表達。外源性給予MCP-3，可增強M

3、CP-3低表達組中（普通腫瘤細胞和內(nèi)皮共培養(yǎng)或內(nèi)皮單獨培養(yǎng)）內(nèi)皮細胞的增殖和成管等生物特性，誘導貝伐單抗治療不敏感；中和上清中MCP-3，則抑制了肺癌干細胞共培養(yǎng)組中內(nèi)皮細胞的上述生物特性，部分逆轉(zhuǎn)了貝伐單抗治療耐藥。此外，我們研究還發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/mTOR信號通路可能介導肺癌干細胞微環(huán)境中MCP-3的高表達。綜上，肺癌干細胞具有促進腫瘤血管生成的作用，并對貝伐單抗治療耐藥。干細胞微環(huán)境中MCP-3的高表達介導了肺癌干細胞的非VE