多巴敏感性肌張力障礙臨床和分子遺傳學(xué)研究.pdf

1、第二軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文多巴敏感性肌張力障礙臨床和分子遺傳學(xué)研究姓名：張社卿申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：神經(jīng)病學(xué)指導(dǎo)教師：鄭惠民2002.5.1第一部分引言多巴敏感性肌張力障礙(doparesponsivedystOilia，DRD)是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，于1976年由日本Segawa首先報(bào)道，當(dāng)時(shí)稱之為“伴有明顯晝間變化的進(jìn)行性肌張力障礙”，并發(fā)現(xiàn)小劑量左旋多巴對(duì)之有顯著療效。據(jù)估計(jì)英國(guó)和日本的發(fā)病率約1／200萬(wàn)㈨。1988年

2、美國(guó)Nygaard等提出多巴敏感性肌張力障礙這一名稱時(shí)，是泛指所有對(duì)左旋多巴有效的肌張力障礙”1。然而，修訂后的標(biāo)準(zhǔn)““1規(guī)定：DRD專指嚴(yán)格定義的多巴敏感性肌張力障礙，即“伴有明顯晝間變化的進(jìn)行性肌張力障礙”，以晝間癥狀波動(dòng)、小劑量左旋多巴有效和癥狀相對(duì)進(jìn)展緩慢為特征。我國(guó)已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道2篇”“3，朱文梅等(1994)以“伴有明顯晝間變化的進(jìn)行性肌張力障礙’j為名報(bào)告4例，陳嶸等(1999)以“多巴反應(yīng)性肌張力障礙”為名報(bào)告7例。二

3、者同指一病。按照FespoNsive的英文含義“reactingquicklYorfavorably，easilycontr01led”，我們認(rèn)為譯為“敏感性”似為較妥，以免導(dǎo)致歧義。多巴敏感性肌張力障礙的基本病因?yàn)檫z傳的缺陷，其致病基因(三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)羥化酶基因，GTPcyclohydrolase—lgene)已在1994年被定位在l4q221222區(qū)域“1，屬常染色體遺傳性疾病，其遺傳方式多數(shù)為顯性，也有不少隱性和散發(fā)病例。關(guān)于其發(fā)病

4、機(jī)理，目前的研究認(rèn)為是紋狀體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)的缺乏，這種情況不是由于黑質(zhì)內(nèi)神經(jīng)元的丟失或減少，而是由于黑質(zhì)細(xì)胞不能合成足夠量的多巴胺1。腦內(nèi)多巴胺是由酪氨酸羥化為多巴，再脫羧基而合成；而四氫生物蝶呤是酪氨酸羥化酶的必須的天然輔助因子。所以凡影響四氫生物蝶呤合成的因素都能導(dǎo)致多巴胺的不足。三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)羥化酶是三磷酸鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)化為四氫生物蝶呤的多步驟反應(yīng)中的第一個(gè)限速酶，所以三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)羥化酶基因的異常必然影響四氫生物蝶呤的合成，從而影響多巴胺的合