多巴反應(yīng)性肌張力障礙12例臨床及基因分析.pdf

1、研究目的:
　　 多巴反應(yīng)性肌張力障礙(Dopa-responsive dystonia，DRD)是一組兼具臨床表現(xiàn)和遺傳學(xué)上異質(zhì)性的運動障礙性疾病，多于兒童和青少年期發(fā)病，其典型臨床特點包括兒童期起病、臨床癥狀晨輕暮重現(xiàn)象、小劑量左旋多巴治療有顯著且持久的效果。該病的主要致病基因為定位于14q22.1-q22.2上的GCH-1基因，目前為止已發(fā)現(xiàn)GCH-1基因編碼區(qū)的100多種突變，包括錯義突變、無義突變、剪切點突變、缺失和插

2、入突變，其它致病基因還包括編碼酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase，TH)的TH基因、編碼墨蝶呤還原酶(Sepiapterin reductase)的SPR基因。該病患者極易與PARKIN基因引起的少年型帕金森病相混淆。DRD的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，致病基因突變種類繁多，臨床上診斷有一定困難。提高對該病的認(rèn)識及診療水平，對患者有至關(guān)重要的意義。
　　 本研究分析12例多巴反應(yīng)性肌張力障礙患者的臨床與基因突變特點，并探

3、索該病基因型與臨床表現(xiàn)型之間的相關(guān)性及各致病基因所占的比例。
　　 研究方法:
　　 一、對象來自于2007年8月至2013年3月就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及神經(jīng)內(nèi)科病房住院病人的2個DRD家系中的共8例患者及4例散發(fā)性DRD患者。所有患者均符合Nygaard提出的DRD診斷標(biāo)準(zhǔn)。
　　 二、方法收集12例患者的臨床資料及外周血樣本，提取全基因組DNA，應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)及DNA直接測序方法對12

4、例患者及6例無癥狀的DRD患者直系親屬進行GCH-1基因外顯子突變檢測，對于未發(fā)現(xiàn)GCH-1基因外顯子突變的患者依次進行TH、SPR、PARKIN基因外顯子突變檢測。
　　 結(jié)果:
　　 1.對12例患者及6例無癥狀直系親屬的基因檢測，共發(fā)現(xiàn)3種GCH-1基因突變:c.631_632delAT、 c.316A＞C、c.239G＞A。另檢測出1個TH基因已知多態(tài)位點:c.321 G＞A及PARKIN基因已知多態(tài)位點c.45

5、0G＞A。查詢http:(∥)www.hgmd.org/，同時查詢相關(guān)文獻后，發(fā)現(xiàn)c.631_632delAT、c.239G＞A為已經(jīng)報道的致病突變，c.316A＞C為新突變。PARKIN基因多態(tài)位點c.450G＞A雜合形式很可能為早發(fā)性散發(fā)性帕金森病患者的遺傳學(xué)危險因素。12患者中有7例GCH-1基因突變，1例存在具有臨床意義的PARKIN基因多態(tài)位點，4例未發(fā)現(xiàn)任何基因突變。
　　 2.12例患者經(jīng)基因檢測分析后，11例患者

6、仍診斷為DRD，1例患者診斷為很可能少年型PD。
　　 3.本研究中11例DRD患者，男性患者4名，女性患者8名，男女比例約為1:2，發(fā)病年齡范圍為＜1-40歲，平均發(fā)病年齡為14.4±11.7歲。兒童起病者有8例(約73％)，平均起病年齡為8.3±3.8歲，成人起病者3例(27％)，平均年齡為30.7±9.5歲。
　　 4.11例DRD患者的臨床表現(xiàn)具有明顯的臨床異質(zhì)性，不同家系之間臨床表現(xiàn)不同，同一家系中不同患者臨床

7、表現(xiàn)差異亦很大。其中家系1及散發(fā)患者1、2肌張力障礙類型為運動性肌張力障礙，家系2及散發(fā)患者4肌張力障礙類型為姿勢性肌張力障礙。
　　 5.9例DRD患者服用“美多芭”治療，小劑量（31.25-187.5mg/d）治療癥狀即可得到持久且顯著的控制，平均控制率約為84.5％，且均無異動癥的發(fā)生。1例患者聯(lián)用“安坦”及“左旋多巴”治療，有顯著而持久的療效。另有1例患者服用“安坦”30余年，癥狀控制良好，且未發(fā)生認(rèn)知功能障礙等不良反應(yīng)

8、。1例少年型PD患者服用“美多芭”62.5mg/d，癥狀控制約80％，無明顯不良反應(yīng)。
　　 結(jié)論
　　 1.多巴反應(yīng)性肌張力障礙患者臨床表現(xiàn)有明顯異質(zhì)性，不同家系之間臨床表現(xiàn)不同，同一家系中不同患者之間的臨床表現(xiàn)差異亦很大。最顯著的共同特點為左旋多巴制劑具有顯著而持久的療效，且無異動癥發(fā)生。
　　 2.多巴反應(yīng)性肌張力障礙最常見致病基因為GCH-1基因，但仍有約33.3％患者未發(fā)現(xiàn)GCH-1基因編碼區(qū)異常。TH