參松養(yǎng)心膠囊對緩慢性心律失常療效及其機(jī)制的研究.pdf

1、目前對于緩慢性心律失常缺乏特異性治療，一般采用異丙腎上腺素、阿托品、山莨菪堿等藥物治療，短期療效尚可，但停藥后藥效立即消失，長期使用副作用大，嚴(yán)重者安裝心臟起搏器成了無可選擇的選擇，但其價(jià)格昂貴、有效期有限，大部分病人不能接受。在緩慢性心律失常時(shí)，又可出現(xiàn)各種快速性心律失常，心房顫動、心房撲動、房性心動過速或其它室性心律失常，發(fā)病率較高。由于抗心律失常的化學(xué)合成藥物常在治療心動過速時(shí)加重心動過緩，所以為心律失常治療的難點(diǎn)，常常需在植入起

2、搏器的前提下應(yīng)用抗心律失常藥物，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，加之我國人民群眾經(jīng)濟(jì)條件的限制，患者常無經(jīng)濟(jì)能力植入起搏器，因而備受疾病的困擾。尤其許多患者擔(dān)心西藥的毒副作用，口服西藥的畏懼心理很重，用藥依從性差，使對此種心律失常的治療成為非常棘手的臨床難題。因此積極尋求安全有效的藥物，改善病人的生活質(zhì)量，減少猝死的發(fā)生率具有較現(xiàn)實(shí)的意義。
　　參松養(yǎng)心膠囊為治療心律失常的復(fù)方中藥，近期臨床試驗(yàn)和動物試驗(yàn)均證明可明顯改善竇性心動過緩時(shí)的癥狀，提高竇性

3、心率，為臨床治療心律失常提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。但國內(nèi)外尚未見到關(guān)于參松養(yǎng)心膠囊對心臟電生理檢查和單個(gè)心肌細(xì)胞動作電位影響的報(bào)道。
　　本研究采用臨床電生理檢查方法和膜片鉗技術(shù)從器官和細(xì)胞水平探討參松養(yǎng)心膠囊對中華小型豬心臟電生理特性及豚鼠心室肌細(xì)胞動作電位的影響。同時(shí)進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究，觀察了參松養(yǎng)心膠囊治療緩慢性心律失常的臨床療效和安全性。
　　方法和結(jié)果：
　　1.參松養(yǎng)心膠囊對中華小型豬心臟電生理的影響

4、
　　中華小型豬16只隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組8只和對照組8只。同樣條件下實(shí)驗(yàn)組喂參松養(yǎng)心膠囊1次4粒，1日3次，對照組喂飼不含參松養(yǎng)心膠囊，飼料配方同實(shí)驗(yàn)組。分別觀察兩組4周前和4周后的心電圖指標(biāo)、竇房結(jié)功能指標(biāo)，心房、房室結(jié)和心室的相對不應(yīng)期、有效不應(yīng)期和功能不應(yīng)期。同時(shí)還觀察了用阿托品和普萘洛爾阻斷交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)對竇房結(jié)的影響之后的竇性心率。4周后結(jié)果顯示：①實(shí)驗(yàn)組用藥后平均心率較用藥前明顯提高（P＜0.05），但自主神經(jīng)系統(tǒng)被阻

5、滯后藥物誘發(fā)的固有心率用藥前后無顯著變化（P＞0.05）。兩組未發(fā)現(xiàn)心律失?；蛐碾妶D的異常。②實(shí)驗(yàn)組用藥后竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間(sinus noderecoverytime，SNRT)較用藥前比較有所縮短，但無顯著性差異(P＞0.05)，對照組治療前后無顯著差異（P＞0.05）。實(shí)驗(yàn)組用藥后校正的竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間（corrected sinus node recovery time，CSNRT）、竇房傳導(dǎo)時(shí)間（sinoatrial conduc

6、tion time，SACT）較用藥前及對照組治療后比較顯著縮短（P＜0.05），而對照組治療前后無顯著性差異（P＞0.05）。③實(shí)驗(yàn)組用藥后心房相對不應(yīng)期（atrial relative refractory period，A-RRP）和心房有效不應(yīng)期（atrial effective refractory period，A-ERP）較用藥前及對照組治療后比較顯著縮短（P＜0.05），而對照組治療前后比較無顯著性差異（P＞0.05）。

7、④實(shí)驗(yàn)組的A-H間期和房室結(jié)有效不應(yīng)期（atrioventricular node effective refractory period，AVN-ERP）較用藥前及對照組治療后比較顯著縮短（P＜0.05），對照組治療前后無顯著性差異（P＞0.05）。⑤實(shí)驗(yàn)組的心室相對不應(yīng)期（ventricular ralative refractory period，V-RRP）、心室有效不應(yīng)期（ventricular effective refra

8、ctory period，V-ERP）、心室功能不應(yīng)期（ventricular functional refractory period，V-FRP）與治療前及對照組治療后比較有所縮短，但無顯著差異（P＞0.05）。對照組治療前后比較無顯著性差異（P＞0.05）。
　　2.參松養(yǎng)心膠囊干粉提取液對豚鼠心室肌細(xì)胞動作電位的影響
　　采用酶解法分離豚鼠單個(gè)心室肌細(xì)胞，應(yīng)用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，電流鉗模式引出動作電位。測量指標(biāo)包括靜息

9、膜電位（resting membrane potential，RMP）、動作電位幅值（amplitude altitude，APA）、動作電位0相最大除極速率Vmax（V/s）、動作電位復(fù)極30％時(shí)程（Action Potential Duration，APD30）、動作電位復(fù)極50%時(shí)程(APD50)、動作電位復(fù)極90%時(shí)程（APD90）和動作電位復(fù)極40%到90%的時(shí)程（APD40-90，復(fù)極3相）。分別記錄了給藥前、給藥后以及洗脫

10、后的AP。結(jié)果顯示：①0.5%的參松養(yǎng)心膠囊干粉提取液灌流5分鐘后APD30，APD50和APD90顯著縮短，分別從409.63±16.48 ms到324.32±29.16ms，從441.59±18.91 ms到369.63±23.46 ms，從463.36±23.52 ms到389.18±17.37 ms（n=5，所有 P＜0.05）。APD30、APD50和 APD90縮短率分別為20.83%、16.30%和16.01%。②灌流參松

11、養(yǎng)心干粉提取液后再灌流臺式液10min，APD30，APD50和APD90部分恢復(fù)到用藥前狀態(tài)，分別為351.36±25.68ms、426.62±29.53ms和436.37±29.41ms，與用藥前及用藥后比較無顯著性差異（所有 P＞0.05）。③用參松養(yǎng)心膠囊干粉提取液前后及洗脫后RMP、APA和Vmax變化不顯著（從-74.34±8.03mV到-71.43±4.57mV和-73.53±5.21，從129.32±12.31mV到12

12、6.48±11.36 mV和123.73±11.09mV，從121.39±32.89V/s到113.83±38.72V/s和119.61±35.48V/s，所有 P＞0.05）。參松養(yǎng)心膠囊干粉提取液沒有顯著改變從APD40到APD90的間期，用藥前后及洗脫后的APD40-90間期分別為75.39±20.23ms、81.22±16.69ms和79.17±19.21ms，所有P＞0.05）。
　　3.參松養(yǎng)心膠囊對竇性心動過緩療效及

13、心臟自主神經(jīng)功能的影響
　　采用隨機(jī)、雙盲、自身前后交叉對照的方法觀察了參松養(yǎng)心膠囊對40例竇性心動過緩患者的療效及其與心率變異性的關(guān)系。隨機(jī)分藥物治療組和安慰劑對照組，藥物和安慰劑均標(biāo)A、B兩種代號。治療共分4期，第一期：停止原服用任何抗心律失常藥物2周，無抗心律失常藥物治療者直接進(jìn)入第二期。第二期：隨機(jī)口服A或B藥，1次4粒1日3次，連續(xù)口服4周。第三期：停用A藥或B藥2周。第四期：交換口服B或A藥4周。服用方法和劑量同第二期

14、。每次治療前后以及組間進(jìn)行比較。
　　參松養(yǎng)心膠囊治療4周后癥狀改善的總有效率治療組為80.0%，對照組為55.0%，治療組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。治療組治療后與治療前比較，心率升高7.29次/分（P＜0.01），而對照組升高2.37次/分（P＞0.05）。24小時(shí)動態(tài)心電圖療效比較，治療組心率升高的總有效率為80.0%，對照組為47.50%，治療組總有效率顯著高于對照組（P＜0.01）。治療組中3例用藥后出現(xiàn)過胃

15、脹，但未影響繼續(xù)治療，未發(fā)現(xiàn)其它不良反應(yīng)。治療4周后治療組與治療前、對照組的治療前后比較竇性R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of N-N interval，SDNN）、連續(xù)5分鐘竇性R-R間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of sequential five-minute R-R interval，SDANN）、24小時(shí)連續(xù)5分鐘一段的竇性R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差的平均數(shù)（mean standar

16、d deviation of N-N intervals for5-minute segments，SDNNindex）、相鄰竇性R-R間期差值的均方根標(biāo)準(zhǔn)差（root mean square of successive differences between adjacent R-R，RMSSD）及竇性相鄰R-R間期差異≥50ms的心搏數(shù)所占百分比(proportion of all N-N intervals that arelar

17、ger than50 ms，PNN50)降低（所有P＜0.05），而治療組的治療前、對照組的治療前、后三者之間心率變異性（heart rate variability，HRV）的時(shí)域指標(biāo)比較無顯著差異（P＞0.05）。治療4周后治療組與治療前、對照組的治療前及后比較高頻(high frequency，HF)成分降低，低頻(low frequency，LF)成分、LF/HF升高（均P＜0.05），而治療組的治療前、對照組的治療前、后三者之

18、間HRV的頻域指標(biāo)比較無顯著差異（P＞0.05）。
　　4.參松養(yǎng)心膠囊治療緩慢性心律失常的臨床療效觀察
　　采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究方案，觀察了參松養(yǎng)心膠囊對134例緩慢性心律失常（病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯、慢快綜合征診斷者）患者的臨床療效和安全性。治療4周后與治療前比較治療組臨床癥狀（包括心悸、不安、氣短、乏力、胸部悶痛、失眠多夢、神倦懶言、盜汗）明顯減輕。治療組總有效率為75.95%，對照組為41.82

19、%，治療組總有效率顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者共73例，治療組治療后與基線比較心率提高7.21次/分（P＜0.01），對照組心室率與基線比較提高2.1次/分（P＞0.05）。24h平均心率療效方面，治療組總有效率為68.29%，對照組為28.13%，治療組總有效率顯著優(yōu)于對照組（P＜0.01）。慢快綜合征患者共48例，治療組竇性心率提高的總有效率為73.08%，對照組22.73%，治療組提高竇性心率的療效顯著優(yōu)于

20、對照組（P＜0.01）。24h動態(tài)心電圖評價(jià)參松養(yǎng)心膠囊對慢快綜合征患者快速性心律失常的療效治療組顯效率高于對照組，為11.54%和4.55%（P＜0.05）。參松養(yǎng)心膠囊治療慢快綜合征的療效不僅體現(xiàn)在24h平均心率提高方面，部分病例表現(xiàn)為房性早搏、室性早搏、陣發(fā)性心房顫動、陣發(fā)性室上性心動過速等快速性心律失常的減少或消失。本研究包括13例房室傳導(dǎo)阻滯（atrio-ventricular block，AVB）患者，治療組6例中有3例由高

21、度AVB轉(zhuǎn)化為低度，其中1例Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯AVB消失，1例Ⅱ度Ⅱ型AVB消失，1例Ⅲ度AVB轉(zhuǎn)化為Ⅱ度Ⅰ型，對照組7例中1例由Ⅱ度Ⅱ型 AVB轉(zhuǎn)化為Ⅱ度Ⅰ型。本研究包括的AVB（atrio-ventricular block）患者例數(shù)少，參松養(yǎng)心膠囊對于房室傳導(dǎo)阻滯的療效有待于進(jìn)一步研究。
　　治療過程中治療組發(fā)生2例不良反應(yīng)，對照組發(fā)生2例不良反應(yīng)，均表現(xiàn)為心悸、腹脹等，不影響繼續(xù)治療。
　　結(jié)論：
　　1.參松養(yǎng)

22、心膠囊通過自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)顯著提高中華小型豬的心率。
　　2．參松養(yǎng)心膠囊加快竇房結(jié)興奮在心房、房室結(jié)和心室內(nèi)的傳導(dǎo)。
　　3.參松養(yǎng)心膠囊可以均勻地縮短心室肌細(xì)胞動作電位的時(shí)程，不影響動作電位的形狀，不發(fā)生動作電位的離散，其作用是可逆的。
　　4.嚴(yán)重竇性心動過緩患者存在交感、迷走神經(jīng)失平衡，參松養(yǎng)心膠囊通過抑制迷走神經(jīng)張力相對提高交感神經(jīng)張力而恢復(fù)植物神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，提高竇性心動過緩患者的心率并改善癥狀。