普萘洛爾預防食道靜脈曲張出血的療效反應與β2-受體基因多態(tài)性的相關性研究.pdf

1、背景與目的:
　　食道靜脈曲張(Esophagealvarices,EV)破裂出血是失代償期肝硬化嚴重并發(fā)癥,且隨著肝硬化病程延長、肝功能損害加重,出血風險逐漸增加,是患者死亡的重要原因。臨床上針對食管靜脈曲張破裂出血的防治手段有多種,就藥物防治而言,療效確切的為非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑(Nonselectivebeta-adrenergicreceptorblocker,NSBB),最常用的藥物為普萘洛爾。臨床研究發(fā)現(xiàn),普萘

2、洛爾在預防曲張靜脈首次出血中的療效確切,與內鏡下套扎(Eedoscopicvaricealligation,EVL)或硬化劑治療(Endoscopicinjectionsclerosis,EIS)效果相當。然而,有研究發(fā)現(xiàn),不同個體服用普萘洛爾治療時存在個體間療效差異,部分患者雖然服用最大耐受量或治療劑量的藥物后仍然反復出血,對患者進行肝靜脈壓力梯度(Hepaticvenouspressuregradient,HVPG)檢測也發(fā)現(xiàn),這類

3、服藥后反復出血的患者的HVPG降低效應較不出血的患者明顯減弱或無效應。有研究發(fā)現(xiàn),人體β2腎上腺素受體存在多種單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphisms,SNPs),不同基因型的個體對β2受體激動劑或阻滯劑的效應存在明顯的差異,特別是受體基因+46位和+79位基因突變導致的氨基酸置換對藥效的個體差異性影響最明顯。但目前關于普萘洛爾療效與β2受體多態(tài)性相關性的研究較少,且研究焦點主要集中于評估不同基因型個體

4、對短期普萘洛爾治療表現(xiàn)出的急性HVPG效應差異,并未涉及受體多態(tài)性對普萘洛爾遠期效應,即未涉及針對遠期曲張靜脈破裂出血情況差異的評估。因此本研究旨在探討β2受體基因+46位及+79位SNPs對普萘洛爾預防食管曲張靜脈破裂出血遠期療效的影響,同時評估不同多態(tài)性位點對內鏡下曲張靜脈特征的影響。
　　方法:
　　選取2010年至2012年在我院住院的64例肝硬化患者作為研究對象,采用聚合酶鏈反應(polymerasechainre

5、action,PCR)對患者β2受體基因+46位及+79位多態(tài)性進行分析,鑒定研究對象基因型。所有研究對象均服用最適劑量或最大耐受量的普萘洛爾治療并隨訪15個月,記錄患者服藥后出血情況,同時記錄服藥前后食管曲張靜脈內鏡特征的變化,根據(jù)基因型分組,比較不同基因型的患者在隨訪終點時出血率的差異,同時評估不同基因型患者曲張靜脈特征的變化特征。
　　結果:
　　各組間基本資料比較未見明顯差異。隨訪期間共有22例患者發(fā)生曲張靜脈性消化

6、道出血,出血率達34.38％。在β2受體基因+46多態(tài)性位點,各基因型個體間出血率存在明顯差異,分別為Arg16Arg71.43%,Arg16Gly36.84%,Gly16Gly15.79%(P=0.025)。出血率在+79位點組間未見異常。各組間平均出血次數(shù)未見明顯差異,但Arg16Arg個體(1.60±0.55)明顯高于Arg16Gly(1.21±0.43)和Gly16Gly個體(1.33±0.58)?；蜻B鎖效應分析發(fā)現(xiàn),Arg1

7、6Arg-Gln27Glu個體出血率明顯高于Arg16Gly-Gln27Glu和Gly16Gly-Gln27Glu個體(分別為71.43%、35.29%和21.43%),平均出血次數(shù)各組間未見異常。純合子Gly16Gly及Glu27Glu個體服藥后首次出血中位時間均較相應位點的其他基因型個體明顯延遲。隨訪終點46位點各基因型之間血紅蛋白水平較治療前變化不明顯,但Arg16Arg個體血紅蛋白水平降低幅度明顯高于其他兩種基因型患者。純合基因

8、型個體Arg16Arg的患者接受普萘洛爾治療后內鏡下曲張靜脈特征未見明顯差異?；蛐蜑锳rg16Gly和Gly16Gly的患者治療后曲張靜脈數(shù)量、直徑及紅色征均顯著減少,且純合子Gly16Gly個體曲張靜脈直徑、紅色征的減少程度較雜合子明顯。Gly16Gly個體曲張靜脈上端距門齒距離明顯增加,而Arg16Gly基因型患者未見明顯異常。上述兩種基因型患者治療后曲張靜脈嚴重程度未見明顯改變,但Gly16Gly個體重度曲張靜脈較雜合子明顯減少