肝硬化食管胃靜脈曲張出血

1、肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血—抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用引言肝硬化是一種肝組織彌散性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為特征的慢性肝病。臨床上有多系統(tǒng)受累，主要表現(xiàn)為肝功能損害和門靜脈高壓門靜脈壓力增高一定程度，形成門體側(cè)支循環(huán)開放，其中以食管胃底靜脈曲張最為重要。食管胃底靜脈曲張食管胃底靜脈曲張破裂出血食管胃底靜脈曲張出血是肝硬化最常見的并發(fā)癥，其在肝硬化患者中的發(fā)生率為每年10％～20％[1]。有研究指出，靜脈曲張出血的患者預(yù)防性使用抗菌藥物

2、可以減少早期再出血的風(fēng)險(xiǎn)和感染率，從而增加存活率。[1]GarciaTsaoGBoschJ.Managementofvaricesvaricealhemrhageincirrhosis[J].ＮEnglＪＭed2010362(9):823832食管胃底靜脈曲張出血患者易發(fā)感染原因原因:1.腸通透性增加是感染的誘因之一肝硬化患者，NO過量產(chǎn)生，損害腸道上皮的通透性，低血容量能抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加腸黏膜的屏障對細(xì)胞的通透性。2.細(xì)菌轉(zhuǎn)

3、位增加肝硬化消化道出血后使腸道內(nèi)pH值發(fā)生改變破壞了微生態(tài)平衡使得腸道細(xì)菌過度生長腸道菌群移位與失調(diào)易致醫(yī)院感染。3.肝硬化合并消化道出血的患者病情較重機(jī)體抵抗力低下，侵入性診療操作容易引起感染。感染引起出血及再出血機(jī)制1.腸道細(xì)菌過度增殖細(xì)菌及其產(chǎn)物如內(nèi)毒素可改變體循環(huán)和內(nèi)臟循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)使凝血功能進(jìn)一步變差，最終導(dǎo)致破裂出血。首先內(nèi)毒素通過誘導(dǎo)內(nèi)皮素及可能引起血管收縮的環(huán)氧合酶產(chǎn)物增加肝內(nèi)抵抗使得門脈壓力增加.其次內(nèi)皮素可使肝星狀

4、細(xì)胞收縮引起肝內(nèi)阻力增加.再次內(nèi)毒素可刺激內(nèi)皮ＮＯ的產(chǎn)生導(dǎo)致血小板異常聚集及止血失敗.2.部分病例肺部感染后咳嗽、咳痰增加也可引起腹壓上升造成曲張靜脈破裂出血。3.腹腔感染后腹水明顯增多腹壓上升導(dǎo)致門脈壓力增高.上消化道出血以及感染均是肝硬化的常見并發(fā)癥而且兩者之間相互影響、互為因果嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致患者死亡。郝勇譚萍趙亞剛等.肝硬化食管胃底靜脈曲張出血患者預(yù)防性抗菌治療的前瞻性研究[J].中華肝臟病雜志201215(

5、1):2931.因此肝硬化并發(fā)上消化道出血患者預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物有必要。2007年美國肝病學(xué)會(huì)肝硬化食管胃底靜脈曲張及出血診治指南消化道出血的患者應(yīng)短期(7d)應(yīng)用抗生素治療不僅可以降低細(xì)菌生存率還可以提高患者生存率.指南推薦應(yīng)用口服諾氟沙星400mg2次d)或靜脈輸注環(huán)丙沙星(不能口服給藥者).對進(jìn)展期肝硬化尤其是在常有喹諾酮類藥物細(xì)菌感染患者的醫(yī)療中心頭孢曲松(1.0gd)的療效較好。肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識（2

6、008杭州）抗生素的應(yīng)用：活動(dòng)性出血時(shí)常存在胃黏膜和食管黏膜炎性水腫，預(yù)防性使用抗生素有助于止血，并可減少早期再出血及預(yù)防感染。薈萃分析表明，抗生素可通過減少再出血及感染提高存活率。因此，肝硬化急性靜脈曲張破裂出血者應(yīng)短期應(yīng)用抗生素，可使用喹諾酮類抗生素，對喹諾酮類耐藥者也可使用頭孢類抗生素（I，B）最新門脈高壓共識(BavenoV版)預(yù)防性抗生素a.有上消化道出血的肝硬化患者，預(yù)防性抗生素是治療不可或缺的組成部分，應(yīng)該從住院時(shí)即開始；

7、b.大多數(shù)患者推薦口服喹諾酮類藥物；c.晚期肝硬化患者，喹諾酮類耐藥菌感染發(fā)病率高的醫(yī)院里和既往使用喹諾酮類藥物預(yù)防性治療的患者，應(yīng)考慮靜脈注射頭孢曲松。2007年美國肝硬化食管靜脈曲張破裂出血處理指南、我國2008年肝硬化門靜脈高壓食管靜脈曲張出血的防治共識，以及2010年最新門脈高壓共識(BavenoV版)均將肝硬化靜脈曲張出血預(yù)防性使用抗菌藥物作為１級推薦。對于肝硬化引起的食管胃底靜脈曲張出血患者，預(yù)防性使用抗菌藥物可以降低感染率

8、及增加短期存活率?？咕幬锏倪x用藥物均要通過肝臟的代謝、解毒與消除。肝功能不全時(shí)對藥物的藥代動(dòng)力學(xué)影響機(jī)制:①肝臟對藥物的清除率降低②蛋白結(jié)合率降低③藥物的分布容積改變④口服藥物的吸收改變⑤某些藥物對肝藥酶的誘導(dǎo)作用抗菌藥物的選用時(shí)應(yīng)依據(jù)藥物的不同代謝途徑，避免選擇肝損害大的抗菌藥物.1.肝功能減退感染患者喹諾酮類藥物按原治療量應(yīng)用.2.頭孢類類藥物多數(shù)主要經(jīng)腎臟排泄，中度以上肝功能減退時(shí)，頭孢哌酮、頭孢曲松可能需要調(diào)整劑量。另外，出血

9、期間最常被分離的有機(jī)體是腸道來源的需氧革蘭陰性桿菌，如大腸桿菌等。而喹諾酮類與頭孢菌素類抗生素對多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌和需氧革蘭陰性桿菌有效。目前國內(nèi)外各大指南都推薦首選喹諾酮類，也可選擇頭孢類抗菌藥物。一項(xiàng)法國肝硬化患者預(yù)防性使用抗菌藥物的全國調(diào)查也發(fā)現(xiàn)：消化道出血預(yù)防性使用喹諾酮的占48.2％３代頭孢27.7％阿莫西林克拉維酸22.2％。但隨著喹諾酮在肝硬化患者中的廣泛運(yùn)用，目前預(yù)防性使用抗菌藥物最主要問題為細(xì)菌對喹諾酮耐藥。國外進(jìn)行的一

10、項(xiàng)關(guān)于失代償性肝硬化患者消化道出血預(yù)防性使用抗菌藥物的隨機(jī)對照試驗(yàn)，比較了諾氟沙星與頭孢曲松的效果，發(fā)現(xiàn)感染在諾氟沙星組與頭孢曲松組發(fā)生概率為（26.0％vs.11.0％Ｐ＝0.03)頭孢曲松的效果優(yōu)于諾氟沙星。2013年國外研究比較了頭孢唑林與頭孢曲松的效果1)在預(yù)防感染方面，在肝功能ChildＡ級的患者中無明顯差異(93.1％vs.90.9％P＝0.641)但在ChildＢ及ChildＣ級的患者中有選擇頭孢曲松的重要趨勢（77.8％

11、vs.87.5％P＝0.072)2)ChildＢ及ChildＣ級的患者使用頭孢唑林再出血率高于頭孢曲松(66.7％vs.25.0％P=0.011)但在ChildＡ級中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(32.0％vs.40.9％Ｐ＝0.376）研究指出：在ChildＢ及ChildＣ級的患者中使用頭孢曲松較頭孢唑林能更有效的降低感染及再出血率，但在ChildＡ級患者中無明顯差異。WuCKWangJHLeeCHetal.Theoutcomeofprophyl

12、acticintravenouscefazolinceftriaxoneincirrhoticpatientsatdifferentclincalstagesofdiseaseafterendoscopicinterventionsfacutevaricealhemrhage[J].PLoSOne20138(4):e61666肝功能情況不同，既往使用抗菌藥物的病史不同，均會(huì)影響預(yù)防性使用抗菌藥物的效果。ChavezTapiaNCBarr

13、ientosGutierrezTTellezAvilaFetal.Metaanalysis:antibioticprophylaxisfcirrhoticpatientswithuppergastrointestinalbleedinganupdatedCochranereview[J].AlimentPharmacolTher201134(5):509518對于食管胃底靜脈曲張出血患者預(yù)防性使用抗菌藥物的選擇應(yīng)該在結(jié)合指南共識基礎(chǔ)上，